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首頁 > 皮膚性病科 > 艾滋病 > 普澤力 達蘆那韋考比司他片
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普澤力

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普澤力(達蘆那韋考比司他片) 30片

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  • 通 用 名 :
    達蘆那韋考比司他片
  • 廠????家 :
    Janssen Ortho, LLC
  • 批準文號 :
    注冊證號H20180030
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  • 達蘆那韋考比司他片
  • 每片含800mg達蘆那韋(相當于867....
  • Janssen Ortho, LLC
  • 24個月
  • 注冊證號H20180030
  • 用藥方式口服。本品須隨餐同服,食物類型不會影響本品的暴露量(參見[藥代動力學])。本品由HIV蛋白酶抑制劑達蘆那韋和藥代動力學增效劑考比司他組成,為確保給藥劑量完整,服用本品時應整片吞服,不可掰碎或壓碎。本品應與其他抗逆轉錄病毒藥物聯用。推薦劑量開始本品治療后,患者不應在無醫務人員指導的情況下改變用藥劑量或者停止治療。在抗逆轉錄病毒藥物初治成年患者或未出現達蘆那韋耐藥相關突變的既往接受抗逆轉錄病毒藥物治療的成年患者中,本品推薦用量為每日一片,隨餐同服。建議對所有既往已接受抗逆轉錄病毒藥物治療的患者進行HIV病毒基因型檢測。當HIV病毒基因型檢測不可行時,本品可用于蛋白酶抑制劑初治患者,但不建議用于蛋白酶抑制劑經治患者。如漏服本品時間不到12小時,應盡快補服。如漏服本品時間超過12小時,應根據計劃在下一次給藥時間服用下一個劑量。藥物需與餐同服,不可雙倍服用。腎功能損傷患者腎功能損傷患者用藥無需調整劑量。由于考比司他對腎小管分泌肌酐有抑制作用,從而降低了肌酐清除率估值。如因任何聯用藥物(如恩曲他濱、拉米夫定、富馬酸替諾福韋酯或阿德福韋)需根據肌酐清除率調整劑量,肌酐清除率
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普澤力(達蘆那韋考比司他片)說明書

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請仔細閱讀普澤力(達蘆那韋考比司他片)說明書并按照說明使用或在醫生與藥師指導下購買和使用

【普澤力核準日期】

2018年07月06日

【普澤力藥品名稱】

通用名稱:達蘆那韋考比司他片
商品名稱:普澤力Prezcobix
英文名稱:Darunavir and Cobicistat Tablets
漢語拼音:Dalunawei Kaobisita Pian

【普澤力成份】

本品為復方制劑,其組份為:每片含有800 mg達蘆那韋(相當于867.28 mg達蘆那韋乙醇合物)和150 mg 考比司他。
達蘆那韋
化學名稱:[(1S,2R)-3-[[(4-氨苯基)磺酰](2-甲丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯甲基)丙基]-氨基甲酸(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯
分子式:C27H37N3O7S
分子量:547.66
考比司他
化學名稱:1,3-噻唑-5-亞甲基[(2R,5R)-5-{[(2S)-2-[(甲基{[2-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}氨基甲酰基)氨基]-4-(嗎啉基-4-基)丁酰基]氨基}-1,6-二苯基己烷-2-基]氨基甲酸酯
化學結構式:
分子式:C40H53N7O5S2
分子量:776.0

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【普澤力性狀】

本品為粉色的薄膜衣片,除去包衣后顯白色或類白色。

【普澤力適應癥】

本品是達蘆那韋和考比司他的固定劑量組合片劑,與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用治療以下患者的人類免疫缺陷病毒(HIV)感染:
?抗逆轉錄病毒藥物初治成年患者。
?未出現達蘆那韋耐藥相關突變(V11I、V32I、L33F、I47V、I50V、I54M、I54L、T74P、L76V、I84V、L89V)的既往接受抗逆轉錄病毒藥物治療的成年患者。

【普澤力規格】

每片含800mg達蘆那韋(相當于867.28mg達蘆那韋乙醇合物)和150mg 考比司他。

【普澤力用法用量】

用藥方式
口服。本品須隨餐同服,食物類型不會影響本品的暴露量(參見[藥代動力學])。
本品由HIV蛋白酶抑制劑達蘆那韋和藥代動力學增效劑考比司他組成,為確保給藥劑量完整,服用本品時應整片吞服,不可掰碎或壓碎。
本品應與其他抗逆轉錄病毒藥物聯用。
推薦劑量
開始本品治療后,患者不應在無醫務人員指導的情況下改變用藥劑量或者停止治療。
在抗逆轉錄病毒藥物初治成年患者或未出現達蘆那韋耐藥相關突變的既往接受抗逆轉錄病毒藥物治療的成年患者中,本品推薦用量為每日一片,隨餐同服。
建議對所有既往已接受抗逆轉錄病毒藥物治療的患者進行HIV病毒基因型檢測。當HIV病毒基因型檢測不可行時,本品可用于蛋白酶抑制劑初治患者,但不建議用于蛋白酶抑制劑經治患者。
如漏服本品時間不到12小時,應盡快補服。如漏服本品時間超過12小時,應根據計劃在下一次給藥時間服用下一個劑量。藥物需與餐同服,不可雙倍服用。
腎功能損傷患者
腎功能損傷患者用藥無需調整劑量。
由于考比司他對腎小管分泌肌酐有抑制作用,從而降低了肌酐清除率估值。如因任何聯用藥物(如恩曲他濱、拉米夫定、富馬酸替諾福韋酯或阿德福韋)需根據肌酐清除率調整劑量,肌酐清除率<70 ml/min的患者不得服用本品(參見[注意事項]、[不良反應]和[藥代動力學])。
未在接受透析的患者中對達蘆那韋、考比司他或兩者聯用進行過研究,因此無法針對這些患者提供用藥建議。
肝功能損傷患者
尚未獲得本品在肝功能損傷患者中的藥代動力學數據,但已獲得組成本品的達蘆那韋和考比司他單藥的藥代動力學數據。
達蘆那韋和考比司他經肝臟代謝。達蘆那韋/利托那韋研究及考比司他單藥研究未顯示應對輕度(Child Pugh A級)或中度(Child Pugh B級)肝功能損傷的患者進行劑量調整的建議,但這些患者應慎用本品。
尚無重度肝功能損傷患者使用達蘆那韋或考比司他的數據,在重度肝功能損傷患者中,達蘆那韋和/或考比司他暴露量可能升高,從而降低其安全性特性。因此,重度肝功能損傷(Child Pugh C級)患者不得使用本品(參見[禁忌]、[注意事項]和[藥代動力學])。

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【普澤力不良反應】

本品的總體安全性特征基于通過考比司他或利托那韋增效的達蘆那韋、考比司他以及達蘆那韋/利托那韋的上市后數據的現有臨床試驗數據。很多情況下,無法確定所報告的不良反應是HIV治療中使用的大量藥品(達蘆那韋、利托那韋、考比司他或其他藥物)所致,還是疾病進展所致。
由于本品包含達蘆那韋和考比司他,預計會發生與任一單藥相關的不良反應。
在達蘆那韋/考比司他的III期臨床試驗GS US 216 130(N=313例初治和既往接受治療的受試者)中,66.5%的受試者至少發生1起不良反應。平均治療持續時間為58.4周。最常報告的不良反應為腹瀉(28%)、惡心(23%)和皮疹(16%)。嚴重不良反應為糖尿病、(藥物)超敏反應、免疫重建炎性綜合征、皮疹和嘔吐。除皮疹發生于2名(0.6%)受試者外,所有其它嚴重不良反應均發生于同1名(0.3%)受試者。
在達蘆那韋/利托那韋臨床研發項目(N=2613例既往接受治療的受試者,達蘆那韋/利托那韋給藥劑量為600/100 mg ,一天兩次)中,51.3%的受試者至少發生1起不良反應。受試者平均治療持續時間為95.3周。來自臨床試驗報告以及自發報告的最常見不良反應為腹瀉、惡心、皮疹、頭痛和嘔吐。最常見的嚴重不良反應為急性腎衰竭、心肌梗死、免疫重建炎性綜合征、血小板減少癥、骨壞死、腹瀉、肝炎和發熱。
96周分析中,達蘆那韋/利托那韋800/100 mg每日1次治療初治受試者的安全性特性與達蘆那韋/利托那韋600/100 mg每日2次治療既往接受治療的受試者的安全性特征相似,但初治受試者中發生的惡心事件更多,主要為輕度惡心。對經抗逆轉錄病毒藥物治療(其中達蘆那韋/利托那韋800/100 mg每日1次,平均治療持續時間為162.5周)的初治受試者進行192周分析,未發現新的安全性問題。
按系統器官分類(SOC)和發生頻率類別列出不良反應,見表1。在每個頻率分類中,不良反應按嚴重程度從高到低的順序排列。頻率類別定義如下:非常常見(≥1/10)、常見(≥1/100但<1/10)、不常見(≥1/1,000但<1/100)、罕見(≥1/10,000但<1/1,000)和未知(無法根據現有數據估測發生頻率)。
表1:成年患者中達蘆那韋/考比司他的不良反應
MedDRA系統器官分類
頻率類別 不良反應
免疫系統疾病
常見 (藥物)超敏反應
不常見 免疫重建炎性綜合征
代謝及營養類疾病
常見 厭食癥、糖尿病、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥
精神疾病
常見 異常夢境
神經系統疾病
非常常見 頭痛
胃腸疾病
非常常見 腹瀉、惡心
常見 嘔吐、腹痛、腹脹、消化不良、胃腸氣脹和胰酶升高
不常見 急性胰腺炎
肝膽系統疾病
常見 肝酶增加
不常見 肝炎*、細胞溶解性肝炎*
皮膚及皮下組織疾病
非常常見 皮疹(包括斑疹、斑丘疹、丘疹、紅斑、瘙癢性皮疹、全身性皮疹和過敏性皮炎)
常見 血管性水腫、瘙癢、蕁麻疹
罕見 表現為嗜酸粒細胞增多和全身癥狀的藥物反應*以及Stevens Johnson綜合征*
未知 中毒性表皮壞死松解癥*、急性泛發性發疹性膿皰病
各種肌肉骨骼及結締組織疾病
常見 肌痛
不常見 骨壞死*
生殖系統及乳腺疾病
不常見 男性乳腺增生*
全身性疾病及給藥部位反應
常見 疲乏
不常見 虛弱
檢查
常見 血肌酐增加
*在達蘆那韋/考比司他臨床試驗中未報告,但在達蘆那韋/利托那韋治療中觀察到了這些不良藥物反應,預計達蘆那韋/考比司他也可能會有這些反應。
不良反應描述
皮疹
在達蘆那韋/利托那韋和達蘆那韋/考比司他的臨床試驗中,皮疹大多數為輕度至中度,通常發生于接受治療的前4周內,在后續給藥期間消退。在一項研究達蘆那韋800mg每日1次聯合考比司他 150mg每日1次及其他抗逆轉錄病毒藥物給藥的單臂試驗中,2.2%的患者因皮疹終止治療。
代謝參數
在抗逆轉錄病毒治療期間,體重以及血脂和血糖水平可能增加。
骨骼肌肉異常
使用HIV蛋白酶抑制劑,特別是聯合使用NRTI的患者,有出現肌酸磷酸激酶(CPK)增加、肌痛和肌炎的報告,罕有報告出現橫紋肌溶解。
用藥患者,特別是存在公認的風險因素、HIV疾病晚期或長期暴露于聯合抗逆轉錄病毒治療(CART)的受試者,有骨壞死報告。發生頻率未知。
免疫重建炎性綜合征
重度免疫缺陷的HIV感染患者在聯合抗逆轉錄病毒治療(CART)開始時,可能出現無癥狀的炎癥反應或殘余的機會性感染。自身免疫類疾病(如Graves‘病)也有報告;但所報告的發生時間差異較大,可在治療開始后數月后才發生。
血友病患者出血
接受抗逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑的血友病患者中,有自發性出血增加的報告。
估算的肌酐清除率降低
有證據顯示考比司他對腎小管分泌肌酐有抑制作用,從而降低了估算的肌酐清除率。考比司他的抑制作用導致的血清肌酐的增加一般不超過0.4mg/dl。
一項在腎功能正常(eGFR≥80 ml/分鐘,N=12)和輕度至中度腎功能損傷(eGFR: 50 79 ml/分鐘,N=18)的患者中開展的I期試驗研究了考比司他對血清肌酐的影響,觀察到患者在開始接受考比司他 150 mg治療7天后腎小球濾過率估值(eGFRCG;根據Cockcroft Gault方法估算)較基線發生了變化,其中腎功能正常患者為-9.9 ± 13.1mL/分鐘,輕度至中度腎功能損傷患者為-11.9 ± 7.0mL/分鐘。在停止考比司他治療后,eGFRCG的降低可逆,且并不影響由探針藥物碘海醇清除率確定的實際腎小球濾過率。
III期單組試驗(GS US 216 130)中,在第2周觀察到eGFRCG下降,此后保持穩定至第48周。eGFRCG較基線的平均變化值在第2周為–9.6 ml/min,第48周為–9.6 ml/min。
更多詳細信息,請參考考比司他說明書。
合并乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒的感染患者
目前,有關合并乙肝和/或丙肝感染患者使用本品的信息有限。在1968例接受達蘆那韋/利托那韋600/100 mg每天2次治療的既往接受治療的患者中,236例患者合并感染HBV或HCV。合并感染受試者較不合并慢性病毒性肝炎的患者更容易在基線和治療期間出現轉氨酶升高。

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【普澤力禁忌】

1.對達蘆那韋、考比司他或任何輔料產生超敏反應。
2.重度肝損傷(Child-Pugh C級)患者。
3.達蘆那韋和考比司他同為細胞色素P450 3A(CYP3A)同工酶抑制劑。不應將本品與高度依賴CYP3A清除且血漿濃度升高會伴發嚴重和/或危及生命的事件(治療指數較窄)的藥物合并用藥(參見[藥物相互作用])。這類藥物包括
-阿夫唑嗪(α1-腎上腺素能受體拮抗劑)
-胺碘酮、芐普地爾、決奈達隆、奎尼丁、雷諾嗪和全身用利多卡因(抗心律失常藥物/抗心絞痛藥物)
-阿司咪唑、特非那定(抗組胺劑)
-秋水仙堿(抗痛風),在腎功能和/或肝功能損傷患者中用藥時
-利福平(抗分支桿菌藥)
-麥角類生物堿(如雙氫麥角胺、麥角新堿、麥角胺、甲基麥角新堿)
-西沙必利(促胃腸動力藥物)
-魯拉西酮、匹莫齊特、喹硫平、舍吲哚(抗精神病藥物/神經阻滯劑)
-依巴司韋/格佐普韋(抗丙肝病毒DAA藥物)
-三唑侖、口服咪達唑侖(鎮靜/催眠藥)
-西地那非(用于治療肺動脈高血壓時)、阿伐那非(PDE-5抑制劑)
-辛伐他汀和洛伐他汀(HMG CoA還原酶抑制劑)
-替格瑞洛(血小板聚集抑制劑)。
4.本品與CYP3A誘導劑合并用藥可導致達蘆那韋和考比司他暴露量降低,以及潛在的達蘆那韋療效喪失,同時還可能導致耐藥性(參見[藥物相互作用])。因此禁止將本品與以下藥品聯用:
-卡馬西平、苯巴比妥或苯妥英(抗驚厥藥)
-利福平(抗分支桿菌藥)
-圣約翰草(貫葉連翹)(草藥)

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【普澤力注意事項】

1.應當告知患者,當前的抗逆轉錄病毒治療無法治愈HIV,且尚未證明其對HIV傳播具有預防作用,仍應采取適當的預防措施。
2.建議定期進行病毒學應答評估。如病毒學應答缺失,應進行抗藥性檢測。
3.達蘆那韋主要與血漿中的?1-酸性糖蛋白結合。蛋白結合力具有濃度依賴性,可預見結合力的飽和度。因此,不能排除與?1-酸性糖蛋白結合力強的藥物的蛋白置換作用(參見[藥代動力學])。
4.重度皮膚反應
達蘆那韋/利托那韋臨床研發項目期間(N=3,063),0.4%的患者報告出現重度皮膚反應,且可能伴隨發熱和/或轉氨酶升高。伴嗜酸細胞增多及全身癥狀型藥疹(DRESS)和Stevens-Johnson綜合征罕有報告(<0.1%),上市后使用期間,報告了中毒性表皮壞死松解癥和急性泛發性發疹性膿皰病。如出現重度皮膚反應的體征和癥狀,應立即停用本品。這些體征和癥狀包括但不限于重度皮疹或皮疹伴發熱、全身不適、疲乏、肌肉或關節疼痛、水皰、口腔病變、結膜炎、肝炎和/或嗜酸粒細胞增多癥。
與無拉替拉韋的情況下接受達蘆那韋/利托那韋或者無達蘆那韋/利托那韋的情況下接受拉替拉韋的受試者相比,接受達蘆那韋/利托那韋 拉替拉韋治療方案的曾經接受過治療的受試者中皮疹發生率較高。
5.磺胺過敏
達蘆那韋含磺胺基團。已知磺胺過敏的患者應慎用本品。
6.肝毒性
有服用達蘆那韋/利托那韋后發生藥物誘發性肝炎(例如急性肝炎,細胞溶解性肝炎)的報告。達蘆那韋臨床研發項目期間(N=3,063),接受達蘆那韋/利托那韋聯合治療的患者中有0.5%報告合并肝炎。既往存在肝功能障礙(包括慢性活動性乙型或丙型肝炎)的患者發生肝功能異常(包括重度或可能危及生命的肝臟不良反應)的風險增加。如進行乙肝或丙肝的聯合抗病毒治療,請參考相關藥品信息。
在開始本品治療前,應對患者進行相關實驗室檢查,并在治療期間對患者進行監測。應考慮在基礎慢性肝炎、肝硬化患者或在治療前(尤其是本品治療的前幾個月)出現轉氨酶升高的患者中加強AST/ALT監測,尤其是在本品治療的前幾個月。
接受本品治療的患者如新發肝功能障礙或肝功能障礙惡化(包括肝臟酶臨床顯著性升高和/或出現以下癥狀:乏力,食欲減退,惡心,黃疸,尿色深,肝臟壓痛,肝腫大),應考慮立即中斷或終止治療。
7.有合并癥的患者
肝功能損傷
尚未確定本品、達蘆那韋和考比司他在重度基礎慢性肝炎患者中的安全性和療效。因此重度肝功能損傷患者禁用本品。由于輕度或中度肝功能損傷患者中達蘆那韋的游離血藥濃度升高,因此輕度或中度肝功能損傷患者應慎用本品。
腎功能損傷
有證據顯示考比司他對腎小管分泌肌酐有抑制作用,從而降低估計的肌酐清除率。在需要根據估計肌酐清除率指導其臨床管理(包括聯用藥品的劑量調整)的患者中使用本品時,應考慮考比司他對血清肌酐的影響,即導致估算的肌酐清除率降低。更多詳細信息,參見考比司他說明書。
肌酐清除率低于70 ml/min且聯用需根據肌酐清除率調整劑量的藥物(如恩曲他濱、拉米夫定、富馬酸替諾福韋酯或阿德福韋)的患者不得服用本品。
腎功能損傷患者無特殊注意事項且無需調整用藥劑量。由于達蘆那韋和考比司他可與血漿蛋白高度結合,因此不太可能通過血液透析或腹膜透析大量清除。
目前,還缺乏足夠的可證明富馬酸替諾福韋酯聯用考比司他相較于富馬酸替諾福韋酯單獨用藥(不聯用考比司他)可導致腎臟不良反應風險增加的數據。
血友病患者
接受HIV蛋白酶抑制劑治療的血友病A型和B型患者中,可見出血傾向增加的報道,包括自發性皮膚血腫和關節出血。一些患者給予Ⅷ因子治療,報道中一半以上的病例繼續給予HIV蛋白酶抑制劑治療或停藥后再次給予HIV蛋白酶抑制劑治療。雖然作用機制尚未明確,但兩者表現出因果關系。因此,血友病患者應注意自發出血增加的可能性。
體重和代謝參數
在抗逆轉錄病毒治療期間,體重以及血脂和血糖水平可能增加。這些變化可能一定程度上與疾病控制程度和生活方式有關。對于血脂增高來說,有一些病例提示其與治療有關,而未發現體重增加與任何特定治療有關的證據。在HIV治療指南中有監測血脂和血糖的建議。應在臨床適宜的情況下對血脂異常進行處理。
8.骨壞死
骨壞死病例多報告于晚期HIV和/或長期暴露于聯合抗逆轉錄病毒治療(CART)的患者中,雖然可能是多因素(包括使用皮質類固醇、飲酒、重度免疫抑制和BMI較高)導致的。建議出現關節痛和疼痛、關節僵硬或行動困難的患者尋求醫療診治。
9.免疫重建炎性綜合征
在開始抗逆轉錄病毒聯合治療時存在重度免疫缺陷的HIV感染患者中,可能對無癥狀或殘留的機會致病菌產生炎癥反應,并導致嚴重的臨床疾病,或導致癥狀加重。這類反應通常在開始抗逆轉錄病毒聯合治療后前幾周或前幾個月內出現。相關的例子包括巨細胞病毒性視網膜炎、全身和/或局部分支桿菌感染以及金羅維氏肺孢子蟲性肺炎。必要時,應對任何炎癥癥狀進行評估并采取治療。另外,在達蘆那韋聯用低劑量利托那韋的試驗中,觀察到單純皰疹和帶狀皰疹病毒再激活。
亦有報告在免疫重建中發生了諸如毒性彌漫性甲狀腺腫的自身免疫性疾病;然而其發生的時間更加多變,可在治療開始數月后發生。
10.與其他藥品的相互作用(參見[藥物相互作用])
接受秋水仙堿以及CYP3A和P糖蛋白強效抑制劑的患者中報告了危及生命和致命的藥物相互作用。
本品不應與另一種需要PK增效劑的抗逆轉錄病毒藥物同時使用,因為該聯合用藥的劑量建議尚未明確。本品不應與含利托那韋的產品或含利托那韋或考比司他的治療方案同時使用。
不同于利托那韋,考比司他不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或UGT1A1的誘導劑。如將PK增效劑利托那韋更換至考比司他,本品治療的前2周需謹慎,尤其是聯合用藥的劑量在利托那韋作為PK增效劑用藥期間已被滴定或調整時。
11.對駕駛及操作機器能力的影響
尚未針對本品、達蘆那韋或考比司他對駕駛及操作機器能力的影響進行試驗。但是,一些患者在接受含達蘆那韋方案治療期間報告出現頭暈,如需考慮患者駕駛和操作機器的能力,應謹記。
12.請置于兒童不易拿到處。

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【普澤力孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠
尚未在妊娠期女性中對本品、達蘆那韋或考比司他開展充分、良好對照的研究。
在7例妊娠第2和第3期(每3個月為1期)及產后(6-12周)女性的臨床試驗中對本品合用背景方案進行了評估。藥代動力學數據表明,妊娠期間考比司他增效的達蘆那韋的暴露量較產后大幅降低(參見[藥代動力學])。 在完成研究的6例女性中,5例在整個研究期間持續達到病毒學應答;病毒學失敗的那例受試者不依從研究藥物治療。因此,對含本品的穩定治療方案產生病毒抑制的妊娠期女性可繼續接受該方案,并密切監測病毒載量。
尚無妊娠期間開始使用本品的病毒學應答相關臨床數據。妊娠第2和第3期(每3個月為1期)考比司他增效的達蘆那韋的暴露量較產后(6-12周)大幅降低(參見[藥代動力學])。僅當對母親和/或胎兒的潛在獲益大于潛在風險時方可將本品用于妊娠期女性,一旦開始治療,應密切監測病毒載量。同時應考慮替代療法。
在具有臨床意義的達蘆那韋和考比司他暴露量下,動物研究未發現發育或生殖毒性方面直接的不良影響(參見[藥理毒理])。
只有潛在收益/風險合理的前提下,才可在妊娠期使用本品。
哺乳期
尚不清楚達蘆那韋、考比司他或其代謝產物是否分泌到人乳汁中。動物研究顯示,達蘆那韋和考比司他可分泌到乳汁中。由于在哺育嬰兒時存在HIV傳播和發生嚴重不良反應的可能,應指導母親在接受本品治療時不要進行母乳喂養。
生育能力
尚無關于達蘆那韋或考比司他對生育力的影響的人類數據。達蘆那韋或考比司他治療對大鼠的交配和生育能力沒有影響(參見[藥理毒理])。本品預期不會影響交配和生育能力。

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【普澤力兒童用藥】

尚未確定本品在3-17歲兒童患者中的安全性和療效,不建議3-17歲兒童患者使用本品。3歲以下兒童不得服用本品(參見[藥理毒理]及[藥代動力學])。

【普澤力老年用藥】

本品在65歲及以上老年患者中的使用信息有限,因此該人群應謹慎使用本品(參見[藥代動力學])。

【普澤力藥物相互作用】

尚未對本品進行藥物相互作用研究。本品含達蘆那韋與考比司他,如已確定藥物與達蘆那韋(與低劑量利托那韋聯合用藥)和/或考比司他存在相互作用,那么藥物與本品也可能存在相同的相互作用。
達蘆那韋是一種CYP3A抑制劑,同時也是CYP2D6弱抑制劑和P糖蛋白抑制劑。考比司他是一種CYP3A和CYP2D6抑制劑。考比司他對轉運蛋白P糖蛋白、乳腺癌耐藥蛋白、MATE1、OATP1B1和OATP1B3有抑制作用。考比司他預期不會對CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9或CYP2C19產生抑制作用。考比司他預期不會對CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、 CYP2C19、UGT1A1或P-gp (MDR1) 產生誘導作用。
本品與主要經由CYP3A和/或CYP2D6代謝的藥品合并用藥時可導致此類藥品血漿濃度升高,從而增加或延長其治療效果,可能產生嚴重和/或危及生命的不良事件(參見[禁忌])。
達蘆那韋和考比司他經CYP3A代謝。誘導CYP3A活性的藥物預期將降低達蘆那韋和考比司他的血漿濃度,從而可能導致達蘆那韋療效喪失,并可能產生耐藥性(參見[禁忌])。本品與其他CYP3A抑制劑同時用藥可能增加達蘆那韋和考比司他的血漿濃度。
不應將本品與其他需要藥代動力學增效劑的抗逆轉錄病毒藥物聯合使用。本品不應與含達蘆那韋、利托那韋或考比司他的藥品或給藥方案同時使用。
達蘆那韋的相互作用特征取決于是否使用利托那韋或考比司他作為藥代動力學增效劑,因此達蘆那韋合并用藥建議可能不止一種。下表列出本品用藥建議與達蘆那韋(以低劑量利托那韋作為增效劑)用藥建議的不同之處。詳情參見達蘆那韋產品信息。
表2:藥物相互作用:根據藥物相互作用試驗和預期的藥物相互作用,推薦的變更劑量或方案

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【普澤力藥物過量】

癥狀和體征
本品急性過量的人體經驗有限。健康志愿者服用達蘆那韋口服溶液單劑量高達3200mg以及與利托那韋合用時達蘆那韋片劑量高達1600mg時,并未出現有癥狀表現的不良反應。
高于治療劑量考比司他的臨床經驗有限。在兩項研究中,共有60例健康受試者接受考比司他 400 mg單次給藥。未報告重度不良反應。尚不清楚更高劑量方案的效應。
治療方案
沒有針對過量使用本品的特異性解毒藥。對過量使用本品的治療包括一般的支持性措施,包括監測生命體征和觀察患者的臨床狀況。如果有相關指征,可通過催吐清除未被吸收的活性成份。也可使用活性炭清除未被吸收的活性成份。
由于達蘆那韋和考比司他與血漿蛋白高度結合,因此透析不可能顯著清除活性成份。

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【普澤力臨床試驗】

本品的抗逆轉錄病毒療效來自于其中的達蘆那韋成分。考比司他作為達蘆那韋藥代動力學增效劑的活性已在藥代動力學研究中得以證實。藥代動力學研究中,考比司他 150 mg作為增效劑時觀察到的達蘆那韋800 mg暴露量與利托那韋100 mg作為增效劑時觀察到的暴露量一致。就生物等效性而言,本品中的達蘆那韋成分與達蘆那韋800 mg每日一次與考比司他 150 mg每日一次作為單藥使用時的療效相同(參見[藥代動力學])。
本品每日一次的有效性證據是基于一項在初治和既往已接受治療的患者中進行的研究GS-US-216-0130的24周數據分析以及兩項分別在初治和既往已接受治療的患者中進行的Ⅲ期試驗ARTEMIS和ODIN(接受達蘆那韋/利托那韋800/100 mg 每日一次治療)。
對在成人患者中進行的達蘆那韋/考比司他 800/150 mg每日一次臨床研究的描述
GS-US-216-0130是一項在313例HIV-1感染成人患者(295例初治患者和18例接受過治療患者)中進行的評估達蘆那韋與考比司他合用的藥代動力學、安全性、耐受性和療效的單臂、開放性Ⅲ期試驗。患者在接受由研究者選定的含有兩種有效核苷類逆轉錄酶抑制劑的背景治療方案的同時接受達蘆那韋800 mg每日一次聯合考比司他 150 mg每日一次治療。
符合這項試驗的入選標準的HIV-1感染患者需進行基因型篩查以表明無達蘆那韋耐藥相關突變且血漿HIV-1 RNA≥1000拷貝/mL。病毒學應答的定義為確認血漿HIV-1 RNA病毒載量<50拷貝/mL。
所有313例患者的中位年齡為35歲(范圍18~72),89.1%為男性,59.7%為白人,34.5%為黑人,21.7%為西班牙人,1.3%為亞洲人。初治和既往已接受治療的患者的基線血漿HIV-1 RNA均值和基線CD4 細胞計數中位值分別為4.8 log10拷貝/mL和370×106細胞/L(范圍6~1473×106細胞/L)以及4.8 log10拷貝/mL和107×106細胞/L(范圍5~643×106細胞/L)。治療的病毒學結果如表3所示。
表3:研究GS-US-216-0130中隨機治療的病毒學結果(第24周分析)
對在成人患者中進行的達蘆那韋/利托那韋800/100 mg每日一次臨床研究的描述
成人患者臨床試驗
達蘆那韋/利托那韋的有效性證據是基于一項在初治HIV-1感染成人患者中進行的隨機、對照、開放標簽Ⅲ期試驗(TMC114-C211)的192周數據分析以及一項在接受過抗逆轉錄病毒治療的HIV-1感染成人患者中進行的隨機、對照、開放標簽Ⅲ期試驗(TMC114-C214)的96周數據分析。此外,還包含在曾經接受過抗逆轉錄病毒藥物治療的HIV-1感染成人患者中進行的兩項隨機、對照的IIb期臨床試驗TMC114-C213和TMC114-C202的96周數據。
初治成人患者
TMC114-C211研究
TMC114-C211研究是一項隨機、對照、開放標簽的III期試驗,目的是在抗逆轉錄病毒藥物初治HIV-1感染的成人患者中比較達蘆那韋/利托那韋800/100mg每日一次和每日洛匹那韋/利托那韋800/200mg(采用每日二次或每日一次的給藥方案)。兩個組的固定背景方案均為每日一次富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg(TDF)和每日一次恩曲他濱200mg(FTC)。
符合這項試驗的入選標準的HIV-1感染受試者的血漿HIV-1 RNA≥5000拷貝/mL。依照篩查時的血漿病毒載量(HIV-1 RNA<100,000拷貝/mL或≥100,000拷貝/mL)和篩查時的CD4 細胞計數(<200細胞/ mm3或≥200細胞/mm3)對隨機分組進行了分層。病毒學應答的定義為確認血漿HIV-1 RNA病毒載量< 50拷貝/mL。分析包括臨床試驗TMC114-C211中完成了192周治療或提前退出的689例受試者。
達蘆那韋/利托那韋組和洛匹那韋/利托那韋組的人口統計學和基線特征達到了平衡。表4中比較了研究TMC114-C211中達蘆那韋/利托那韋 800/100mg每日一次組受試者和每天洛匹那韋/利托那韋800/200mg組受試者的人口統計學和基線特征。
表4:TMC114-C211研究中受試者的人口統計學和基線特征
TMC114-C211研究中每日一次達蘆那韋/利托那韋 800/100mg組受試者的第192周結果在表5中給出。
表5:第192周時TMC114-C211研究中隨機治療的病毒學結果
在研究TMC114-C211的第192周治療時,每日一次達蘆那韋/利托那韋800/100mg組中CD4 細胞計數相較于基線的升高量中值為258個細胞/mm3,每日洛匹那韋/利托那韋800/200mg組為263個細胞/mm3。在第48周時確認病毒學應答(<50拷貝/mL)的達蘆那韋/利托那韋受試者中,第192周時有81%仍然不可測,與之相比洛匹那韋/利托那韋為68%。192周分析中,在ITT和OP人群中均顯示達蘆那韋/利托那韋方案與洛匹那韋/利托那韋方案相比具有統計學優效性。
曾經接受過治療的成人患者
TMC114-C229研究
研究TMC114-C229是一項隨機、開放標簽試驗,在篩選基因型耐藥性檢測顯示無達蘆那韋耐藥性相關取代(即V11I,V32I,L33F,I47V,I50V,I54L,I54M,T74P,L76V,I84V,L89V)且篩選病毒載量超過1,000 HIV-1 RNA拷貝/mL,接受過治療的HIV-1感染患者中比較了達蘆那韋/利托那韋800/100mg每日一次與達蘆那韋/利托那韋600/100mg每日二次。兩組都采用了優化背景方案,方案中包括研究者選擇的2種或2種以上NRTIs。
符合參與此項研究標準的HIV-1感染受試者已經接受高效抗逆轉錄病毒治療方案(HAART)至少12周。病毒學應答指的是確認血漿HIV-1 RNA病毒載量低于50拷貝/mL。分析中包括完成48周治療或提前退出的590例受試者。
表6中比較了研究TMC114-C229中達蘆那韋/利托那韋800/100mg每日一次組受試者和達蘆那韋/利托那韋600/100mg每日二次組受試者的人口統計學和基線特征。未觀察到兩組之間存在不平衡。
表6:TMC114-C229研究中受試者的人口統計學和基線特征
TMC114-C229研究中每日一次達蘆那韋/利托那韋800/100mg組受試者的第48周結果在表7中給出。
兩個治療組中CD4 細胞計數相較于基線的平均增加量相當(達蘆那韋/利托那韋800/100mg每日一次組和達蘆那韋/利托那韋600/100mg每日二次組分別為108細胞/mm3和112細胞/mm3)。
TMC114-C214研究
TMC114-C214研究是一項正在進行中的隨機、對照、開放標簽的III期臨床試驗,目的是在曾經接受過抗逆轉錄病毒藥物治療,但洛匹那韋/利托那韋初治HIV-1感染成人患者中比較達蘆那韋/利托那韋 600/100mg每日二次和洛匹那韋/利托那韋400/100mg每日二次。兩個組的優化背景方案(OBR)均包括至少2種抗逆轉錄病毒藥(NRTIs加或不加NNRTIs)。
符合這項試驗的入選標準的感染HIV-1的受試者的血漿HIV-1 RNA > 1000拷貝/mL,而且已經接受了至少12周的高效抗逆轉錄病毒治療方案(HAART)。病毒學應答的定義為確認血漿HIV-1 RNA病毒載量< 400拷貝/mL。分析包括研究TMC114-C214中完成了96周治療或提前退出的595例受試者。
達蘆那韋/利托那韋組和洛匹那韋/利托那韋組的人口統計學和基線特征達到了平衡。表8中比較了研究TMC114-C214中達蘆那韋/利托那韋 600/100mg每日二次組受試者和洛匹那韋/利托那韋400/100mg每日二次組受試者的人口統計學和基線特征。
表8:TMC114-C214研究中受試者的人口統計學和基線特征
TMC114-C214研究中每日二次達蘆那韋/利托那韋 600/100mg組受試者的第96周結果在表9中給出。
表9:第96周時TMC114-C214研究中隨機治療的病毒學結果
在研究TMC114-C214的第96周治療時,每日二次達蘆那韋/利托那韋600/100mg組中CD4 細胞計數相較于基線的升高量中值為81個細胞/mm3,每日二次洛匹那韋/利托那韋400/100mg組為93個細胞/mm3。
TMC114-C213和TMC114-C202研究
臨床試驗TMC114-C213和TMC114-C202在有高水平PI耐藥性的成人受試者中進行的隨機、對照IIb期試驗,試驗包括2個部分:開始時為部分設盲的劑量探索部分,后面為長期用藥部分,這一部分中隨機分組到達蘆那韋/利托那韋組的所有受試者都接受了推薦劑量,即600/100mg每日二次。
符合這些試驗的入選標準的感染HIV-1的受試者的血漿HIV-1 RNA > 1000拷貝/mL,之前接受過PI(s)、NNRTI(s)和NRTI(s)治療,篩查時至少有1種主要PI突變(D30N、M46I/L、G48V、I50L/V、V82A/F/S/T、I84V、L90M),而且篩查時已經接受了至少8周的穩定的含有PI的治療方案。依照PI突變數量、篩查時的病毒載量和恩夫韋肽使用情況對隨機分組進行了分層。
評估了接受達蘆那韋/利托那韋+OBR的受試者和對照組受試者(接受研究者選擇的PI(s)方案+OBR.)的病毒學應答率。隨機分組之前由研究者根據基因型耐藥性檢測和之前的ARV治療史選擇PI(s)和OBR。OBR包括至少2種NRTIs(加或不加恩夫韋肽)。對照組中選擇的PI(s)包括:洛匹那韋用于36%的受試者,(fos)氨普那韋用于34%,沙奎那韋用于35%,阿扎那韋用于17%;98%的對照組受試者接受了利托那韋增強的PI方案,其中有23%的對照組受試者接受了雙重增強的PIs。所有受試者中約47%接受了恩夫韋肽,其中35%是首次使用ENF。病毒學應答的定義為血漿HIV-1 RNA病毒載量相較于基線降低至少1 log10。
在對臨床試驗TMC114-C213和TMC114-C202進行的匯總分析中,達蘆那韋/利托那韋組和對照PI組的人口統計學和基線特征達到了平衡。表10中比較了對TMC114-C213和TMC114-C202進行的合并分析中,每日二次達蘆那韋/利托那韋 600/100mg組受試者和比較藥PI組受試者的人口統計學和基線特征。
表10:TMC114-C213和TMC114-C202研究中受試者的人口統計學和基線特征(匯總分析)
合并研究TMC114-C213和TMC114-C202中接受推薦劑量每日二次達蘆那韋/利托那韋 600/100mg的受試者的第96周結果在表11中給出。
在合并研究TMC114-C213和TMC114-C202中,通過48周的治療, 達蘆那韋/利托那韋 600/100mg每日二次組和對照藥PI組中HIV-1 RNA <400拷貝/mL的受試者比例分別為55.0%和14.5%。此外,血漿HIV-1RNA相較于基線的變化均值如下:達蘆那韋/利托那韋 600/100mg每日二次組為-1.69 log10拷貝/mL,對照藥PI組為-0.37 log10拷貝/mL。CD4 細胞計數相較于基線的升高量均值達蘆那韋/利托那韋 600/100mg每日二次組(103細胞/ mm3)高于對照藥PI組(17細胞/mm3)。

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【普澤力藥理毒理】

藥理作用
藥物治療學分組:全身抗病毒藥物,ATC編碼:J05AR14。
作用機制
達蘆那韋:達蘆那韋是HIV-1蛋白酶二聚化和催化活性抑制劑。其可選擇性抑制病毒感染細胞中HIV編碼的Gag-Pol多聚蛋白的裂解,從而阻斷成熟感染性病毒顆粒的形成。達蘆那韋與HIV-1蛋白酶高度結合,平衡解離常數為4.5×1012 M。達蘆那韋不易受HIV蛋白酶抑制劑的耐藥相關突變效應的影響。達蘆那韋對測試的13種人體細胞蛋白酶無抑制作用。
考比司他:考比司他是CYP3A亞族的機理性抑制劑。考比司他對CYP3A介導的代謝具有抑制作用,可增加因CYP3A依賴型代謝導致生物利用度受限且半衰期縮短的CYP3A底物(如達蘆那韋)的全身暴露量。
體外抗病毒活性
達蘆那韋:在急性感染的T細胞系、人外周血單核細胞和人單核/巨噬細胞中,達蘆那韋具有抗HIV-1實驗室株和臨床分離株以及HIV-2實驗室株的活性,EC50 值的范圍在1.2 ~ 8.5 nM (0.7 ~ 5.0 ng/mL)。細胞培養試驗顯示,達蘆那韋對于HIV-1 M組(A、B、C、D、E、F、G亞型)和O組原始分離株均具有體外抗病毒活性,EC50的范圍在<0.1~4.3 nM。上述EC50值均低于50%細胞毒性濃度范圍(87 μM至>100 μM)。在人血清中,達蘆那韋EC50增加的中位因子為5.4。
在研究中,當與HIV蛋白酶抑制劑安普那韋、奈非那韋或利托那韋聯合用藥時,達蘆那韋表現出協同的抗病毒活性,而與蛋白酶抑制劑阿扎那韋、茚地那韋、洛匹那韋、沙奎那韋或替拉那韋,核苷/核苷酸類逆轉錄酶抑制劑阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋、扎西他濱或齊多夫定,非核苷類逆轉錄酶抑制劑類藥物地拉韋啶、依非韋倫、依曲韋林、利匹韋林或奈韋拉平,以及融合抑制劑恩夫韋肽聯合用藥時,達蘆那韋表現出累加的抗病毒活性。未觀察到達蘆那韋與任何上述抗逆轉錄病毒藥物間存在拮抗作用。
考比司他:在抗HIV-1細胞培養中未檢測到考比司他的抗病毒活性,且考比司他與達蘆那韋的抗病毒活性間不存在拮抗作用。
體外耐藥性
達蘆那韋:在體外從野生型HIV-1病毒中篩選出達蘆那韋耐藥株的過程是漫長的(>3年)。達蘆那韋濃度超過400 nM時,篩選出的病毒無法繼續繁殖。在上述情況下篩選出并表現出對達蘆那韋敏感性下降(范圍:23~50倍)的病毒的蛋白酶基因攜有2~4種氨基酸置換。這些蛋白酶突變的出現并不能解釋篩選試驗中出現的病毒對達蘆那韋敏感性降低的原因。
在體外從攜有多重蛋白酶抑制劑耐藥性相關突變的9種HIV-1毒株中對達蘆那韋耐藥HIV-1菌株(范圍:EC50值[變化倍數]變化53~641倍)的篩選表明,在蛋白酶基因上共計出現22種突變,其中9種對達蘆那韋耐藥的分離株中50%以上出現L10F、V32I、L33F、S37N、M46I、I47V、I50V、L63P、A71V和I84V。病毒對達蘆那韋耐藥(變化倍數>10)需要HIV-1蛋白酶中出現上述達蘆那韋體外篩選突變中的至少8種(其中至少2種在選擇前就已存在于蛋白酶中)。
在1113株對安普那韋、阿扎那韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和/或替拉那韋耐藥的臨床分離株及886株既往已接受治療的患者基線分離株中,僅>10蛋白酶抑制劑耐藥相關突變亞組中達蘆那韋變化倍數中位值>10。
體外交叉耐藥性
已觀察到蛋白酶抑制劑交叉耐藥現象。對安普那韋、阿扎那韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和/或替拉那韋耐藥的3309例臨床分離株中的90%,針對達蘆那韋的敏感性降低<10倍,這說明對大多數蛋白酶抑制劑耐藥的病毒株對達蘆那韋依然敏感。
在從蛋白酶抑制劑耐藥性病毒中篩選出的9株達蘆那韋耐藥病毒株中,7株有對替拉那韋的表型數據,其中的6株對替拉那韋的變化倍數<3,提示這兩種蛋白酶抑制劑之間的交叉耐藥性有限。
達蘆那韋與核苷/核苷酸逆轉錄酶抑制劑、非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、進入抑制劑或整合酶抑制劑之間不太可能產生交叉耐藥性,因為這些抑制劑的病毒靶向不同。
對心電圖的影響
達蘆那韋:在一項四向交叉試驗中,40例健康受試者連續7天接受超治療劑量的達蘆那韋1600 mg和利托那韋100 mg每日一次以及接受達蘆那韋800 mg和利托那韋100 mg每日兩次(約為達蘆那韋推薦劑量的2倍)給藥。當評估QTcF較安慰劑組的匹配時間平均變化的雙側90% 置信區間(CI)時,兩個達蘆那韋與利托那韋合用組的上限均未超過10 ms界限。
考比司他:一項在48例健康成年受試者中進行的研究中確定了考比司他對心電圖的影響。在250 mg和400 mg的劑量水平(分別為推薦治療劑量的2倍和4倍)下,考比司他不會延長QTcF間期。接受考比司他 250 mg給藥3~5個小時后,在Cmax附近觀察到PR間期出現適度增加( 9.6毫秒),該發現被認為不具有臨床意義。
對血清肌酐的作用
一項在腎功能正常(eGFR≥80 mL/分鐘,N=12)和輕度至中度腎功能損傷(eGFR為50 ~79 mL/分鐘,N=18)的患者中開展的Ⅰ期研究對考比司他對血清肌酐的影響進行了研究。觀察到腎功能正常(9.9±13.1 mL/分鐘)和輕度至中度腎功能損傷(11.9±7.0 mL/分鐘)患者在接受考比司他 150 mg治療7天后根據Cockcroft Gault方法估算的腎小球濾過率估值(eGFRCG)較基線出現具有統計學意義的變化。
考比司他停藥后,上述eGFRCG降低具有可逆性。在腎功能正常和輕度至中度腎功能損傷的患者中,通過探針藥物碘海醇清除率測定的實際腎小球濾過率在接受考比司他治療后較基線無變化,表明考比司他對腎小管分泌肌酐具有抑制作用(eGFRCG降低反映了該點),而未影響實際的腎小球濾過率。
臨床前數據
致癌性和致突變性
達蘆那韋:通過經口灌胃法給藥(最多104周)評價了達蘆那韋在小鼠和大鼠中的致癌性。小鼠接受的每日劑量包括150、450和1000 mg/kg,而大鼠接受的每日劑量包括50、150和500 mg/kg。在兩個物種的雄性和雌性中均觀察到肝細胞腺瘤和肝細胞癌的發生率隨劑量的增加而升高,在雄性大鼠中觀察到甲狀腺濾泡細胞腺瘤。給予小鼠或大鼠達蘆那韋未引起任何其他良性或惡性腫瘤的發生率出現具有統計學意義的增加。在嚙齒類動物的肝細胞中所觀察到的結果被認為與人類的相關性有限。重復給予大鼠達蘆那韋可誘導肝微粒體酶并導致甲狀腺激素的清除率升高,這些會導致大鼠(但非人類)更易發生甲狀腺腫瘤。在所測試的最高劑量下,達蘆那韋的全身暴露(基于AUC)是人接受推薦治療劑量(600/100mg、每日二次或800/100mg、每日一次)所觀察到的暴露的0.4~0.7倍(小鼠)和0.7至1倍(大鼠)。
達蘆那韋在一系列體內和體外試驗包括細菌回復突變(Ames)、在人淋巴細胞染色體畸變以及在小鼠體內微核試驗中,未見致突變性和遺傳毒性。
考比司他:考比司他在細菌回復突變試驗(Ames試驗)、小鼠淋巴瘤或大鼠微核試驗中未見遺傳毒性。
毒理學研究
達蘆那韋:已在小鼠、大鼠和犬中進行了達蘆那韋單藥的動物毒理學研究,并在大鼠和犬中進行了達蘆那韋/利托那韋的動物毒理學研究。
在大鼠和犬中進行的長期毒理學研究顯示,達蘆那韋治療產生的影響有限。在接受100 mg/kg/日及以上劑量且暴露量低于臨床水平的大鼠中觀察到關鍵靶器官為造血系統、凝血系統、肝以及甲狀腺。觀察到血紅細胞相關參數出現多變但有限的下降,同時活化PTT增加。在大鼠中觀察到的肝和甲狀腺變化被認為反映了對酶誘導的適應性反應,而非不良反應。在達蘆那韋/利托那韋毒理學研究中,未報告其他的大鼠毒性靶器官。犬在高達120 mg/kg/日劑量和相當于推薦劑量下的臨床暴露量下,未見重要毒性發現或關鍵靶器官。
生殖毒理學
達蘆那韋:在一項針對大鼠的達蘆那韋給藥劑量高達1000 mg/kg/日且暴露水平低于臨床推薦劑量下人體的暴露水平(AUC-0.5倍)的研究中,對交配或生育力無影響。單獨給予大鼠和兔直至與上述劑量相同的達蘆那韋或給予小鼠達蘆那韋/利托那韋均未見致畸性。暴露水平低于臨床推薦劑量下人體的暴露水平。此外,給予大鼠高于臨床推薦劑量下人體的暴露水平的達蘆那韋/利托那韋時,仍未見致畸性。
考比司他:當考比司他每日暴露量(AUC)高于推薦劑量(150 mg,每日一次)下人體暴露量約4倍時,對雄性或雌性大鼠的生育力無影響。
從出生前(子宮內)至性成熟每日暴露量(AUC)高于推薦劑量(150 mg,每日一次)下人體暴露量1.2倍的子代大鼠生育力正常。
幼年動物毒性
對大鼠出生前和出生后的發育評估顯示,在哺乳期使用達蘆那韋(與利托那韋合用或不合用)會造成子代體重的一過性降低,原因在于藥物通過乳汁分泌暴露。達蘆那韋單藥給藥或與利托那韋合用對離乳后功能不造成影響。在接受達蘆那韋直接給藥(20 mg/kg至1000 mg/kg)的幼鼠(出生23~26天)中觀察到死亡,且在一些動物中觀察到驚厥。在這一年齡范圍內,血漿、肝臟和腦部的暴露量與劑量和年齡相關,且比成年大鼠中觀察到的暴露量大很多。這是因為參加達蘆那韋代謝的CYP450肝酶的個體發生,以及血腦屏障未發育成熟而導致的。尚未在接受1000 mg/kg達蘆那韋(單次劑量)給藥的26日齡未成年大鼠或接受500 mg/kg(多次給藥)的23~50日齡未成年大鼠中觀察到給藥相關的死亡,另外觀察到未成年大鼠的暴露量和毒性特征與成年大鼠相當。由于人體血腦屏障和肝酶發育速度具有不確定性,不應在3歲以下的兒童患者中使用達蘆那韋/利托那韋。

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【普澤力藥代動力學】

在進食后健康受試者中進行的一項生物利用度研究顯示本品與達蘆那韋/利托那韋800/100 mg每日一次的達蘆那韋穩態暴露量相當。
進食后和空腹狀態下的健康受試者中,本品與達蘆那韋/考比司他 800/150 mg單藥合用均具有生物等效性。
吸收
達蘆那韋單藥的絕對口服生物利用度約為37%。
健康志愿者在口服本品后,達蘆那韋被快速吸收。與考比司他合用時,達蘆那韋一般在3~4.5個小時內血漿濃度達峰。健康志愿者口服本品后,在考比司他給藥后的2~5小時觀察到考比司他的血漿濃度峰值。
與餐同服時達蘆那韋的相對暴露量是未進食時服用的1.7倍。因此,本品應與餐同服。食物類型不會影響本品的暴露量。
分布
達蘆那韋與血漿蛋白結合率約為95%,主要與血漿α1-酸性糖蛋白結合。
考比司他與人體血漿蛋白的結合率為97%~98%,血漿與全血內藥物濃度均值之比約為2。
代謝
達蘆那韋:人肝微粒體體外試驗顯示,達蘆那韋主要進行氧化代謝。達蘆那韋被細胞色素P450酶系廣泛代謝,主要是CYP3A。一項在健康志愿者中進行的14C-達蘆那韋試驗顯示,單劑量服用達蘆那韋/利托那韋400/100 mg后,血漿中的放射活性主要來自達蘆那韋。人體中至少已檢測到3種達蘆那韋氧化代謝產物,對野生型HIV-1病毒的抗病毒活性均至多為達蘆那韋的活性的十分之一。
考比司他:考比司他經CYP3A代謝,小部分經CYP2D6酶代謝,不經過葡萄苷酸化。14C 考比司他口服給藥后,血漿中的循環放射活性有99%來自考比司他原型藥物。在尿液和糞便中觀察到少量代謝物,不影響考比司他的CYP3A抑制活性。
清除
達蘆那韋:服用14C-達蘆那韋/利托那韋400/100 mg后,在糞便和尿中發現的14C-達蘆那韋分別占服用劑量的大約79.5%和13.9%。糞便和尿中原型達蘆那韋分別占服用劑量的大約41.2%和7.7%。靜脈用藥時,達蘆那韋單獨使用(150 mg)或與低劑量利托那韋合用時,清除率分別為32.8 L/h和5.9 L/h。
達蘆那韋與考比司他合用的終末清除半衰期約為11小時。
考比司他:口服14C-考比司他后,從糞便和尿中回收的劑量分別占總服用劑量的86%和8.2%。服用考比司他后的終末清除半衰期的中位值約為3~4小時。
特殊人群
兒童患者(17歲及以下)
尚未對本品在兒童患者中的藥代動力學特征進行研究。
老年患者(65歲及以上)
達蘆那韋:HIV感染患者群體藥代動力學分析顯示,達蘆那韋藥代動力學在評價的HIV-1感染者中在一定的年齡范圍內(18~75歲)無較大差異。但其中年齡高于65歲患者的數據有限。
考比司他:尚未對考比司他在老年患者(65歲及以上)中的藥代動力學特征進行充分評估。
性別
達蘆那韋:群體藥代動力學分析表明,達蘆那韋在HIV感染女性患者中的暴露量(16.8%)略高于男性患者。該差異不具有臨床意義。
考比司他:未發現考比司他存在性別導致的臨床相關藥代動力學差異。
腎功能損傷
尚未在腎功能損傷患者中對本品進行研究。
達蘆那韋:一項14C達蘆那韋/利托那韋的質量平衡研究結果顯示,服用的達蘆那韋中約7.7%以原型藥物的形式通過尿液排泄。雖然尚未在腎功能損傷患者中進行達蘆那韋的研究,但群體藥代動力學分析顯示,在中度腎功能損傷的HIV感染患者(CrCl范圍為30~60 mL/分鐘,n=20)中達蘆那韋藥代動力學未受到顯著影響。
考比司他:在一項針對重度腎功能損傷(CrCl估值<30 mL/分鐘)的非HIV-1感染受試者進行的考比司他藥代動力學研究中,未觀察到重度腎功能損傷受試者和健康受試者間存在有意義的考比司他 藥代動力學差異,這一發現與考比司他腎臟清除率低一致。
肝功能損傷
尚未在肝功能受試患者中對本品進行研究。
達蘆那韋:達蘆那韋主要經肝臟代謝和消除。一項達蘆那韋/利托那韋(600/100 mg,每日兩次)多次給藥的研究顯示,在輕度(Child-Pugh A級,n=8)和中度肝功能損傷(Child-Pugh B級,n=8)受試者中達蘆那韋的穩態藥代動力學參數與健康受試者相當。但游離達蘆那韋濃度分別高約55%(Child Pugh分級A)和100%(Child Pugh分級B)。尚未明確該增長的臨床意義,因此應慎用達蘆那韋/利托那韋。尚未研究重度肝功能損傷對達蘆那韋藥代動力學的影響。
考比司他:考比司他主要經肝臟代謝和消除。在中度肝功能損傷(Child Pugh分級B)的非HIV 1感染受試者中進行了一項考比司他的藥代動力學研究。未觀察到中度肝功能損傷和健康受試者間的考比司他藥代動力學有臨床相關差異。輕至中度肝功能損傷患者不需要調整本品劑量。尚未研究重度肝功能損傷(Child Pugh分級C)對考比司他的PK影響。尚未對重度肝功能損傷對達蘆那韋的藥代動力學產生的影響進行評估。
乙肝和/或丙肝病毒共感染
尚無充分的臨床試驗藥代動力學數據用于確定乙肝和/或丙肝病毒感染對本品藥代動力學的影響。
妊娠和產后
在妊娠第2和第3期(每3個月為1期)接受含本品的抗逆轉錄病毒方案治療后,考比司他增效的總達蘆那韋的暴露量較產后(6-12周)大幅降低(見表12)。妊娠期間游離(即活性)達蘆那韋的藥代動力學參數(Cmax和AUC24h)較產后的降低幅度低于總達蘆那韋的相應值。
表12:在妊娠第2和第3期及產后使用含達蘆那韋/考比司他800/150 mg q.d.抗逆轉錄病毒方案治療后的總達蘆那韋藥代動力學結果
在妊娠第2期接受本品的女性中,平均個體內總達蘆那韋Cmax、AUC24h和Cmin分別較產后值低49%、56%和92%,在妊娠第3期,分別較產后值低37%、50%和89%。

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