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首頁 > 腫瘤 > 瑞復美 來那度胺膠囊
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瑞復美

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瑞復美(來那度胺膠囊) 25mg*21粒

上海門店有售,Tel:021-62116175
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  • 通 用 名 :
    來那度胺膠囊
  • 廠????家 :
    瑞士Celgene International Sarl
  • 批準文號 :
    注冊證號H20171348
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  • 必須在有多發性骨髓瘤治療經驗的醫生監督下開始并提供治療用藥。若患者的中性粒細胞絕對計數(ANC)
  • 請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用。依據《藥品經營質量管理規范》,除藥品質量原因外,藥品一經售出,不得退換。

瑞復美(來那度胺膠囊)說明書

溫馨提示:部分商品說明書更換頻繁,請以商品實物為準。

請仔細閱讀瑞復美(來那度胺膠囊)說明書并按照說明使用或在醫生與藥師指導下購買和使用

【瑞復美警示語】

致畸風險、血液學毒性以及深靜脈血栓和肺栓塞
致畸風險
妊娠期間請勿使用本品。來那度胺是沙利度胺的類似物,在猴發育研究中本品可引起四肢畸形。已知沙利度胺具有人體致畸性,會導致嚴重的威脅生命的人類出生缺陷。如果在妊娠期間使用來那度胺,可能會導致胎兒的出生缺陷或死亡。可能懷孕的女性在開始使用本品進行治療前應進行 2 次妊娠檢測,且2次檢測結果都必須為陰性,并且在治療期間和治療結束后4周內,均須使用兩種避孕方法進行避孕或始終不與異性發生性關系。
血液學毒性(中性粒細胞減少和血小板減少)
本品會導致顯著的中性粒細胞減少和血小板減少。患者在使用本品治療多發性骨髓瘤的前12周內,應每2周進行一次全血細胞計數監測,之后則每月一次。患者可能需要暫停用藥和/或下調劑量。 患者還可能需要接受血液制品和/或生長因子。
深靜脈血栓和肺栓塞
對于接受本品與地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者而言,已經證明本品可使出現深靜脈血栓和肺栓塞的風險顯著升高。建議患者和醫生密切注意血栓的癥狀和體征。告知患者如果出現癥狀(如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹)應尋求醫療救治。暫不知使用本品時同時預防性地使用抗凝或抗血小板藥物是否會降低發生靜脈血栓的可能性。請在謹慎評價個體患者的潛在風險因素后再決定是否采用預防措施。

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【瑞復美藥品名稱】

通用名稱:來那度胺膠囊
商品名稱:瑞復美
頁面名稱:Lenalidomide capsules
漢語拼音:Lainadu’an Jiaonang

【瑞復美成份】

本品主要成份為:來那度胺。
化學名稱:3-(4’-氨基-1-氧-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮
化學結構式:
分子式:C13H13N3O3
分子量:259.3

【瑞復美性狀】

本品為硬膠囊,內容物為白色至類白色的粉末。
5mg:白色膠囊,印有“REV 5 mg”字樣。
10mg:藍綠色/淺黃色膠囊,印有“REV 10 mg”字樣。
15mg:淺藍色/白色膠囊,印有“REV 15 mg”字樣。
25mg:白色膠囊,印有“REV 25 mg”字樣。

【瑞復美適應癥】

本品與地塞米松合用,治療曾接受過至少一種療法的多發性骨髓瘤的成年患者。

【瑞復美規格】

(1) 5mg (2) 10mg (3) 15mg (4) 25mg

【瑞復美用法用量】

必須在有多發性骨髓瘤治療經驗的醫生監督下開始并提供治療用藥。
若患者的中性粒細胞絕對計數(ANC)<1.0×10 9 /L,或患者的血小板計數<50×10 9 /L,且其骨髓中漿細胞占有核細胞的比例<50%,或患者的血小板計數 <30×109 /L,且其骨髓中漿細胞占有核細胞的比例>50%,則不得開始本品的治療。
推薦劑量
本品的推薦起始劑量為 25mg。在每個重復28天周期里的第1~21天,每日口服本品25 mg,直至疾病進展。地塞米松的推薦劑量為在每28天治療周期的第1、8、15 和 22天口服 40mg地塞米松。處方醫生應根據患者的腎功能狀況謹慎選擇本品的起始劑量和隨后的劑量調整(見表 1),應根據患者的年齡選擇地塞米松的起始劑量和隨后的劑量調整(見表 2)。
表1:按照腎功能狀況確定來那度胺的起始劑量
1.腎功能正常至輕度腎功能不全(肌酐清除率≥ 60 mL/min)
來那度胺:每28天周期第 1~21 天, 口服25mg/日。
2.中度腎功能不全(肌酐清除率≥30 mL/min 但<60 mL/min)
來那度胺: 每28天周期第1~21天, 口服10 mg/日。
3.重度腎功能不全(肌酐清除率< 30 mL/min,不需要透析)
來那度胺:每28天周期,隔日(即 1、 3、 5、7、9、11、13、15、17、19 和 21 天)口服 15mg/日,治療 3 周。
4.重度腎功能不全(肌酐清除率< 30 mL/min,需要透析)
終末期腎病(ESRD)。
來那度胺:每 28 天周期第 1~21 天,口服 5mg/日。透析治療當日,應透析結束后口服。
a根據 Cockcroft-Gault 公式計算肌酐清除率
b 如果患者可耐受10mg來那度胺劑量,且未發生藥物毒性,則主治醫生可決定在第 2個周期后將10mg 劑量增至15mg。 請參見表 3 中度腎功能不全患者的劑量下調步驟和表4 重度腎功能不全患者的劑量下調步驟。
表2 :按照年齡確定地塞米松的起始劑量
年齡≤ 75歲
地塞米松:每 28 天周期第 1、8、15 和 22 天,口服 40 mg/日。
年齡 >75歲
地塞米松:每 28天周期第1、8、15 和 22 天,口服20 mg/日。
本品應于每天大致相同的時間服用。不應打開、破壞和咀嚼膠囊,應將膠囊完整吞服,最好用水送服,可與食物同服也可空腹服用。若某次錯過規定的服藥時間小于12小時,患者可補服該次用藥。若某次錯過規定的服藥時間大于 12 小時,則患者不應再補服該次用藥,而應在第二天的正常服藥時間服用下一劑量。不要因為漏服而同時服用2日的劑量。
對每日用藥的患者在治療期間和重新開始治療時推薦劑量調整
在發生3級或4級中性粒細胞減少或血小板減少時,或發生經判定與來那度胺相關的其它 3級或 4級毒性時推薦的調整劑量總結如下:
表 3:來那度胺劑量下調步驟(每日給藥方案)
劑量水平 每28 天周期中第 1~21 天的來那度胺劑量
起始劑量 第1~21 天,25 mg/天
劑量下調水平-1 第 1~21 天,20 mg/天
劑量下調水平-2 第 1~21 天,15 mg/天
劑量下調水平-3 第 1~21 天,10 mg/天
劑量下調水平-4 第 1~21 天,5 mg/天
應根據來那度胺的起始劑量水平,逐步實施劑量下調步驟。例如,如果起始劑量水平已為15mg,如需降低劑量時應遵循劑量下調步驟至下一劑量水平(即,起始劑量水平為15 mg[劑量下調水平-2],則應降至10 mg [劑量下調水平-3])。
以下來那度胺的劑量調整方案曾在MM-021試驗中采用,當患者出現下述某種3或4級的毒性時,則可據此調整來那度胺的劑量。如果本品劑量是因血液學毒性而下調,治療醫生則可根據其對骨髓功能恢復的判斷將劑量回調至高一級的劑量水平(最高可至起始劑量)。
血小板計數
血小板減少時的推薦劑量調整
當血小板計數 推薦療程
1.首次降至< 25 x 109 /L時,暫停本品治療,直至血小板計數恢復到 ≥25 x 109 /L。
2.恢復到 ≥25 x 109 /L時,在下一周期恢復治療時,可按劑量下調水平-1重新開始本品治療。
3.此后每當降至<25 x 109 /L時,暫停本品治療,直至血小板計數恢復到 ≥25 x 109 /L。
4.恢復到≥25 x 109 /L時,可以按下一個更低的劑量水平(劑量下調水平-2 或-3)重新開始本品每日一次治療。每日一次的給藥劑量不得低于5mg。
中性粒細胞絕對計數( ANC )
中性粒細胞減少時的推薦劑量調整
當中性粒細胞 推薦療程
1.首次降至<0.5 x 109 /L時,暫停本品治療,每周檢查一次全血細胞計數。
2.恢復到 ≥0.5 x 109 /L且中性粒細胞減少為唯一觀察到的毒性時,如果該事件發生在某治療周期前 15天并已得到了改善,則在本品停用7天后,即可按起始劑量重新開始本品每日一次的治療。如果該事件發生在某治療周期中的第15天之后,則至少在該 28天周期中余下的日期內暫停給藥。
3.恢復到≥0.5 x 109 /L,但除中性粒細胞減少外還觀察到了其它劑量依賴性血液學毒性時,可以按劑量下調水平-1重新開始本品每日一次的治療。
4.此后每當降至<0.5 x 109 /L時,暫停本品治療。
5.恢復到≥0.5 x 109 /L時,可以按下一個更低劑量水平(劑量下調水平-1 、-2或-3)重新開始本品每日一次的治療。每日一次的給藥劑量不得低于5mg。如果出現中性粒細胞減少,醫生應考慮使用生長因子對患者進行治療。
多發性骨髓瘤患者的其它3/4 級毒性反應
如果發生了與本品相關的3/4級毒性反應,則需暫停治療,待醫生判斷其毒性反應緩解至≤2級時,再按低一級的劑量水平重新開始治療。
其它特殊警告和用藥注意事項
血液學毒性
本品會導致顯著的中性粒細胞減少和血小板減少。患者在使用本品治療多發性骨髓瘤的前12周內,應每2周進行一次全血細胞計數監測,之后則每月一次。患者可能需要暫停用藥和/或下調劑量(見[用法用量])。
多發性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時可導致 4 級中性粒細胞減少的發生率升高(來那度胺/地塞米松治療組為 5.1%,而安慰劑/地塞米松組為0.6%)。4級發熱性中性粒細胞減少的情況偶見(來那度胺/地塞米松治療組為0.6%,而安慰劑/地塞米松組為 0.0%)(見[不良反應])。建議患者如有發熱應立即報告。 可能需要下調劑量 (見 [用法用量] )。如果發生中性粒細胞減少,醫生應考慮使用生長因子對患者進行治療。
多發性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時可導致3 級和4 級血小板減少的發生率升高(來那度胺/地塞米松治療組為 9.9%和 1.4%,而安慰劑/地塞米松組為 2.3%和 0.0%)(見[不良反應])。建議患者和醫生觀察出血體征和癥狀(包括瘀斑和鼻出血),特別是在合用易導致出血的藥物時。必要時可能需要下調來那度胺的劑量(見[用法用量])。
來那度胺主要的劑量限制性毒性包括中性粒細胞減少和血小板減少, 因此來那度胺與其它骨髓抑制性藥物合用時應謹慎。
深靜脈血栓栓塞和肺栓塞使用來那度胺聯合治療的多發性骨髓瘤患者曾發生靜脈血栓栓塞事件(主要是深靜脈血栓和肺栓塞)。在一項臨床試驗中,在采用本品與地塞米松聯合治療的多發性骨髓瘤患者中觀察到發生深靜脈血栓和肺栓塞的風險顯著升高。
合并使用促紅細胞生成素或曾有血栓病史的患者發生血栓的風險可能更高。因此, 接受來那度胺和地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者應謹慎使用促紅細胞生成素或可能會使血栓風險升高的其它藥物(如激素替代治療)。血紅蛋白濃度高于12g/dl 時應停用促紅細胞生成素。
建議患者和醫生觀察血栓的癥狀和體征。 應告知患者如果出現癥狀(如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹)應尋求醫療救治。建議使用預防性的抗凝血藥物,特別是對于存在其它血栓風險因素的患者。 請在謹慎評價個體患者的潛在風險因素后再決定是否采取抗凝血的預防措施。
如果患者發生了任何血栓事件,必須停止治療并開始標準的抗凝治療。一旦患者經抗凝治療后病情得以穩定并且血栓事件的并發癥己得到控制, 可按原來的劑量(根據獲益-風險評估)重新開始來那度胺治療。在來那度胺治療期間,患者應持續進行抗凝治療。
心肌梗死
接受來那度胺的患者中曾有心肌梗死的報告, 特別是那些己知存在風險因素的患者。對存在己知風險因素(包括曾發生血栓)的患者應進行密切監測,并采取措施最大程度地降低所有可控性風險因素(如抽煙、高血壓和高脂血癥)。
過敏反應
曾有過發生血管性水腫和嚴重皮膚反應,包括Stevens-Johnson綜合征(SJS)
和中毒性表皮壞死溶解癥(TEN)的報道,這些事件可以產生致命后果。既往使用沙利度胺時曾發生過4級皮疹的患者應避免使用本品。如發生2~3級皮疹,應考慮暫停或停止用藥。如發生血管性水腫、4級皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥,必須停止用藥,并且在這些反應緩解后不得重新開始用藥。
腫瘤溶解綜合征
曾有在來那度胺治療期間出現致命性腫瘤溶解綜合征的病例報道。 在治療前具有高腫瘤負荷的患者有發生腫瘤溶解綜合征的風險, 應對這些患者進行密切監測并采取適當的預防措施。
燃瘤反應(Tumor Flare Reaction )
本品在用于慢性淋巴細胞性白血病和淋巴瘤的試驗中曾發生燃瘤反應,表現為淋巴結腫大觸痛、低熱、疼痛和皮疹。因此不建議使用本品治療慢性淋巴細胞性白血病和淋巴瘤,除非是在具備良好監測條件的臨床試驗中。
第二原發腫瘤
在對既往接受過治療的多發性骨髓瘤患者進行的臨床試驗中,與對照組(1.38/100 患者-年)相比,來那度胺/地塞米松組(3.98/100 患者-年)第二原發腫瘤的發生率有所升高。非侵襲性第二原發腫瘤包括基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌。大部分侵襲性第二原發腫瘤為惡性實體腫瘤。
在新診斷的多發性骨髓瘤臨床試驗中,與對照組(2.5%)相比,來那度胺組(7.5%)第二原發腫瘤的發生率增高。對于侵襲性第二原發腫瘤,在接受來那度胺與美法侖聯合給藥或在大劑量美法侖和自體干細胞移植(ASCT)立即接受來那度胺治療的患者中發現了數例急性髓系白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)和實體腫瘤;在一些臨床試驗中,進行自體干細胞移植(ASCT)后再接受來那度胺維持治療的患者中發現了數例 B 細胞惡性腫瘤(包括霍奇金淋巴瘤)。
在開始來那度胺治療前需考慮第二原發腫瘤的發生風險。 在治療前及治療期間應使用規范癌癥篩查手段以評估患者發生第二原發腫瘤的可能性并酌情予以相應治療。
重度腎功能不全患者 ( 肌酐清除率< 30 mL/min 且不需要透析) 的劑量調整肝功能不全患者的用藥

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【瑞復美不良反應】

MM-009 和MM-010 研究中復發/難治性多發性骨髓瘤患者的安全性數據總結在2 項關鍵性、安慰劑對照的III 期臨床研究(MM-009 和MM-010)中,來那度胺的劑量為:每28 天周期中的第1~21 天每日口服來那度胺25mg。地塞米松劑量為:在前4 個每28 天的周期中,每個周期的第1~4 天、第9~12 天、第17~20 天每日一次口服地塞米松40mg;之后的每28 天周期中,則僅在每個周期的第1~4 天每日一次口服地塞米松40mg。所評估的數據來自于兩個研究中至少接受過一次來那度胺/地塞米松(353例)或安慰劑/地塞米松(350例)給藥的703例患者。來那度胺/地塞米松組的研究治療中位暴露持續時間(44.0周)顯著長于安慰劑/地塞米松組(23.1周),造成這一差異的原因是來那度胺/地塞米松組中因疾病進展而終止研究治療的發生率(39.7%)低于安慰劑/地塞米松組(70.4%)。
其它不良反應的描述
靜脈血栓栓塞*
深靜脈血栓和肺栓塞(見[注意事項])
來那度胺/地塞米松組中,深靜脈血栓(DVT)被報告為嚴重藥物不良反應
(7.4%)或3/4級不良反應(8.2%)的幾率均高于安慰劑/地塞米松組(分別為3.1%和3.4%)。兩組之間由于深靜脈血栓而停藥的幾率相近。
[*注:根據在中國骨髓瘤患者中進行的MM – 021研究的中期數據, 199例患者中,觀察到1例深靜脈血栓(DVT)。所有受試者依據方案均進行了血栓預防治療。應在對個體患者潛在的危險因素進行評估后再謹慎作出是否應采取預防措施的決定。來那度胺/地塞米松組中,肺栓塞報告為嚴重藥物不良反應,包括3/4級不良反應(3.7%),該不良反應的幾率高于安慰劑/地塞米松組(0.9%)。兩組之間由于肺栓塞而停藥的幾率相近。
其它不良反應
在本品用于多發性骨髓瘤的臨床研究中,還報告了上文未列出但發生率≥1%且發生率比安慰組高出至少兩倍的藥物不良反應,包括:
血液和淋巴系統疾病:全血細胞減少、自身免疫性溶血性貧血
心臟疾病:心動過緩、心肌梗塞、心絞痛
內分泌疾病:多毛癥
眼科疾病:失明、高眼壓
胃腸道疾病:胃腸道出血、舌痛
全身性疾病和給藥部位反應:不適
檢查:肝功能檢查異常、谷丙轉氨酶升高
神經系統疾病:腦缺血
精神疾病:情緒波動、幻覺、性欲缺乏
生殖系統和乳腺疾病:勃起功能障礙
呼吸系統、胸廓和縱膈疾病:咳嗽、聲音嘶啞
皮膚和皮下組織疾病:皮疹、皮膚色素過度沉著
上市后經驗
本品全球上市后報告了以下藥物不良反應。過敏反應(血管性水腫、Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥)、腫瘤溶解綜合征(TLS)和燃瘤反應、肺炎、一過性肝功能實驗室檢測結果異常、甲狀腺功能亢進和甲狀腺功能減退。由于這些報告來自于一個未知人群規模的自發報告,所以較難可靠地評估其發生率或確立與藥物暴露之間的因果關系。
肝功能不全
接受本品治療的患者中報告了一過性肝功能實驗室檢測結果異常(主要是轉氨酶)的案例。此時應中斷本品治療,待異常值返回至基線水平時再恢復治療。
一些患者恢復治療后,未報告肝臟實驗室檢測值再度升高的案例。以下肝臟疾病也有報道(發生頻率未知):急性肝衰竭和膽汁淤積(兩者具有潛在的致命性)、中毒性肝炎、細胞毒性肝炎、混合細胞毒性/淤膽型肝炎。
甲狀腺功能
已有甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進的報告。開始本品治療前,建議對伴隨疾病狀態進行最佳控制。建議在基線時和治療過程中對甲狀腺功能進行監測。
來那度胺/地塞米松組有325名(92%)患者出現了至少一起不良反應,安慰劑/地塞米松組為288名(82%)。
最嚴重的不良反應包括:
-靜脈血栓(深靜脈血栓、肺栓塞)(見[注意事項]);
-4級中性粒細胞減少(見[注意事項])。
最常見的不良反應為:疲乏(43.9%),中性粒細胞減少(42.2%),便秘(40.5%),腹瀉(38.5%),肌肉痙攣(33.4%),貧血(31.4%),血小板減少(21.5%),和皮疹(21.2%)。
在來那度胺/地塞米松治療組,有269 例(76%)患者發生了至少一次暫停用藥,其中有些曾有過劑量下調。與之相比,在安慰劑/地塞米松治療組,發生這類情況的患者為199 例(57%)。在這些有過一次暫停用藥(包括有過劑量下調)的患者中,來那度胺/地塞米松治療組有50%的患者至少有過一次額外的暫停用藥,其中有些曾有過劑量下調。與之相比,安慰劑/地塞米松治療組中有21%的患者發生過這類情況。與安慰劑/地塞米松治療組相比,大多數不良事件以及3/4級不良事件在來那度胺/地塞米松組中都發生得更為頻繁。
表5、6和7總結了來那度胺/地塞米松和安慰劑/地塞米松組中報告的不良反應。
表5:發生率≥5%并且來那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的發生率差異≥2%的不良反應1

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【瑞復美禁忌】

-孕婦。
-未達到所有避孕要求的可能懷孕的女性。(見[注意事項]和[孕婦及哺乳期婦女用藥])
-對本品活性成分或其中任何輔料過敏者。

【瑞復美注意事項】

妊娠警告
來那度胺是沙利度胺的化學類似物,結構與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的對人類有致畸作用的活性物質,會導致嚴重的威脅生命的出生缺陷。在猴中來那度胺所誘發的畸形與沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期間服用來那度胺,可能會發生致畸作用。
為最大程度地降低與服用本品相關的風險,特別是胎兒暴露,必須在一項針對有懷孕可能的女性的妊娠預防項目的風險管理計劃(RMP)的指導下方能對本品開具處方。
該風險管理計劃(RMP)有以下強制要求:
針對處方醫生與患者的培訓信息
有控制的藥物發放系統
Celgene 公司對RMP有效性的隨訪評估
該風險管理計劃將服用本品的患者分為不同風險人群:
- 有懷孕可能的女性(WCBP)
- 無懷孕可能的女性
- 男性
為最大程度地減少本品治療時發生懷孕的風險,對每個風險類型的人群有不同的要求。
要求所有的患者都必須履行Celgene公司的風險管理計劃(RMP)以預防懷孕的發生,除非有可靠的證據證明患者沒有懷孕的可能。
無懷孕可能的女性判定標準
下述女性被認為是沒有懷孕可能且不需要進行妊娠檢測或接受避孕的咨詢。
-已接受子宮切除術或雙側卵巢切除術的女性。
-女性已自然絕經(但癌癥治療后閉經者不能排除懷孕可能)至少連續24 個月(即在此之前連續24 個月中的任何時候都未再有過月經)。
如果主治醫生不確定某女性患者是否符合無懷孕可能的女性的判定標準,則建議咨詢婦科醫生的意見。
咨詢
有懷孕可能的女性禁用本品,除非符合以下所有條件:
-患者須知曉該藥對胎兒的預期致畸風險。
-患者須知曉在開始治療前4 周直至整個治療期間以及治療結束后4周內,都需要不間斷的實施有效的避孕措施。
-即使有可能懷孕的女性出現閉經,也必須遵循有效避孕的所有建議。
-患者應有能力遵循有效的避孕措施。
-患者已被告知并知曉妊娠的可能后果,且如發現有妊娠風險需立即咨詢醫師。
-患者須知曉在因妊娠檢測結果陰性而獲得來那度胺后,需立即開始治療。
-患者須知曉每4 周一次的妊娠檢測的必要性,并按時接受檢測,已確認接受過輸卵管結扎者除外。
-患者聲明其己知曉使用來那度胺可能出現的風險和必須注意的事項。
對于服用本品的男性患者,藥代動力學數據顯示:來那度胺在于精液中,含量極低。為了慎重起見,所有服用來那度胺的男性患者都必須符合以下條件:
-知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發生性行為,對胎兒可能有致畸風險。
-知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發生性行為時需要使用安全套。
針對有可能懷孕的女性,處方醫生必須確保:
-患者遵循Celgene 公司的風險管理計劃中預防懷孕的要求,包括確認患者對這些要求已有充分的理解。
-患者聲明同意前述的所有條件。
避孕
在開始治療前4 周、整個治療期間以及治療結束后4 周內(即使有暫停用藥),有可能懷孕的女性患者都必須使用兩種可靠的避孕方法,包括一種高效的避孕方
法與另一種額外的有效避孕方法,除非該患者承諾實行絕對且持續的禁欲并且要對此進行每月一次的確認。如果未實施有效的避孕措施,則患者必須向經過培訓
的相關醫療專業人員進行有關避孕措施的咨詢,以便開始有效的避孕。
以下是適當的避孕方法示例:
高效避孕方法
宮內節育器(IUD)
-激素(激素埋植劑,左炔諾孕酮宮內釋放系統(IUS),長效醋酸甲羥孕酮,排卵抑制黃體素-僅片劑,如去氧孕烯)
-輸卵管結扎
配偶輸精管結扎
有效避孕方法
- 男用安全套
-女用避孕隔膜
-宮頸帽
采用激素方法避孕,應在本品治療前4周開始使用。
由于使用來那度胺和地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者發生靜脈血栓栓塞的風險會有所升高,因此不建議合用口服復方避孕藥(見[藥物相互作用])。
如果患者目前正在合用口服復方避孕藥,應改用以上任何一種有效的避孕方法。靜脈血栓栓塞的風險在停止服用口服復方避孕藥后的4~6周內仍持續存在。如與地塞米松合用,類固醇避孕藥的療效可能會降低(見[藥物相互作用])。
埋植劑和左炔諾孕酮宮內釋放系統在植入時可增高感染和陰道不規則出血的風險。特別是對有中性粒細胞減少的患者應考慮預防性使用抗生素。
一般不建議使用含銅宮內節育器,因為在置入節育器時有發生感染及造成月經失血的潛在風險,這可能會加重有中性粒細胞減少和血小板減少的患者的病情。
妊娠檢測
根據當地醫療實際,必須在醫生監督下對有可能懷孕的女性進行妊娠檢測,
要求檢測的靈敏度至少為25 mIU/mL。對實行絕對且持續禁欲的可能懷孕的女性,這一要求仍然適用。妊娠檢測、開具處方和分發藥品最好都能在同一天進行。應
在開出處方后的7 天以內向有可能懷孕的女性患者發放本品。
開始治療之前應進行兩次有醫學監督的妊娠檢測;在患者己實行有效避孕至少4 周后,第一次檢測須在開始治療前10~14 天進行;第二次檢測須在開始治療前的24 小時內進行。這些檢測是為了確保患者在開始本品治療時沒有懷孕。
隨訪和治療結束時應每4 周(包括治療結束后4 周)重復進行一次有醫學監督的妊娠檢測,除非是已確認患者進行了輸卵管結扎。這些妊娠檢測皆應在患者在來醫院領取處方的訪視前24 小時之內完成。
男性
在健康受試者中,在用藥期間來那度胺在精液中的含量極低;且在停藥3 天后從精液中已檢測不出本品。為慎重起見,并考慮到特殊人群(如腎功能受損者)的藥物消除時間會有所延長,所有服用來那度胺的男性患者,如果其配偶已經懷孕或有懷孕可能但未采取避孕措施,則其在整個治療期間、暫停用藥期間以及停止治療的4 周之內都應使用安全套避孕。男性患者服用本品期間不應捐獻精液。
教育材料
為了幫助患者避免胎兒的來那度胺暴露,上市許可證持有者將向醫療專業人員提供教育材料,目的是強調來那度胺有預期致畸性的警告,在治療開始之前提供避孕建議,并為是否需要進行妊娠檢測提供指南。處方醫生應將所有患者須知的關于來那度胺預期致畸風險以及嚴格避孕措施(見“避孕”)的信息提供給有懷孕可能的女性患者以及男性患者。
其它特殊警告和用藥注意事項
血液學毒性
本品會導致顯著的中性粒細胞減少和血小板減少。患者在使用本品治療多發性骨髓瘤的前12周內,應每2周進行一次全血細胞計數監測,之后則每月一次。
患者可能需要暫停用藥和/或下調劑量(見[用法用量])。
多發性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時可導致4 級中性粒細胞減少的發生率升高(來那度胺/地塞米松治療組為5.1%,而安慰劑/地塞米松組為
0.6%)。4 級發熱性中性粒細胞減少的情況偶見(來那度胺/地塞米松治療組為0.6%,而安慰劑/地塞米松組為0.0%)(見[不良反應])。建議患者如有發熱應立即報告。可能需要下調劑量(見[用法用量])。如果發生中性粒細胞減少,醫生應考慮使用生長因子對患者進行治療。
多發性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時可導致3 級和4 級血小板減少的發生率升高(來那度胺/地塞米松治療組為9.9%和1.4%,而安慰劑/地塞米松組為2.3%和0.0%)(見[不良反應])。建議患者和醫生觀察出血體征和癥狀(包括瘀斑和鼻出血),特別是在合用易導致出血的藥物時。必要時可能需要下調來那度胺的劑量(見[用法用量])。
來那度胺主要的劑量限制性毒性包括中性粒細胞減少和血小板減少,因此來那度胺與其它骨髓抑制性藥物合用時應謹慎。
深靜脈血栓栓塞和肺栓塞
使用來那度胺聯合治療的多發性骨髓瘤患者曾發生靜脈血栓栓塞事件(主要是深靜脈血栓和肺栓塞)。在一項臨床試驗中,在采用本品與地塞米松聯合治療的多發性骨髓瘤患者中觀察到發生深靜脈血栓和肺栓塞的風險顯著升高。(見[不良反應])
合并使用促紅細胞生成素或曾有血栓病史的患者發生血栓的風險可能更高。
因此,接受來那度胺和地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者應謹慎使用促紅細胞生成素或可能會使血栓風險升高的其它藥物(如激素替代治療)。血紅蛋白濃度高于12g/dl 時應停用促紅細胞生成素。
建議患者和醫生觀察血栓的癥狀和體征。應告知患者如果出現癥狀(如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹)應尋求醫療救治。建議使用預防性的抗凝血藥物,特別是對于存在其它血栓風險因素的患者。請在謹慎評價個體患者的潛在風險因素后再決定是否采取抗凝血的預防措施。
如果患者發生了任何血栓事件,必須停止治療并開始標準的抗凝治療。一旦患者經抗凝治療后病情得以穩定并且血栓事件的并發癥己得到控制,可按原來的劑量(根據獲益-風險評估)重新開始來那度胺治療。在來那度胺治療期間,患者應持續進行抗凝治療。
心肌梗死
接受來那度胺的患者中曾有心肌梗死的報告,特別是那些己知存在風險因素的患者。對存在己知風險因素(包括曾發生血栓)的患者應進行密切監測,并采取措施最大程度地降低所有可控性風險因素(如抽煙、高血壓和高脂血癥)。
過敏反應
曾有過發生血管性水腫和嚴重皮膚反應,包括Stevens-Johnson綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死溶解癥(TEN)的報道,這些事件可以產生致命后果。既往使用沙利度胺時曾發生過4級皮疹的患者應避免使用本品。如發生2~3級皮疹,應考慮暫停或停止用藥。如發生血管性水腫、4級皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥,必須停止用藥,并且在這些反應緩解后不得重新開始用藥。
腫瘤溶解綜合征
曾有在來那度胺治療期間出現致命性腫瘤溶解綜合征的病例報道。在治療前具有高腫瘤負荷的患者有發生腫瘤溶解綜合征的風險,應對這些患者進行密切監測并采取適當的預防措施。
燃瘤反應(Tumor Flare Reaction)
本品在用于慢性淋巴細胞性白血病和淋巴瘤的試驗中曾發生燃瘤反應,表現為淋巴結腫大觸痛、低熱、疼痛和皮疹。因此不建議使用本品治療慢性淋巴細胞性白血病和淋巴瘤,除非是在具備良好監測條件的臨床試驗中。
第二原發腫瘤
在對既往接受過治療的多發性骨髓瘤患者進行的臨床試驗中,與對照組(1.38/100 患者-年)相比,來那度胺/地塞米松組(3.98/100 患者-年)第二原發腫瘤的發生率有所升高。非侵襲性第二原發腫瘤包括基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌。
大部分侵襲性第二原發腫瘤為惡性實體腫瘤。
在新診斷的多發性骨髓瘤臨床試驗中,與對照組(2.5%)相比,來那度胺組(7.5%)第二原發腫瘤的發生率增高。對于侵襲性第二原發腫瘤,在接受來那度胺與美法侖聯合給藥或在大劑量美法侖和自體干細胞移植(ASCT)立即接受來那度胺治療的患者中發現了數例急性髓系白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)和實體腫瘤;在一些臨床試驗中,進行自體干細胞移植(ASCT)后再接受來那度胺維持治療的患者中發現了數例B 細胞惡性腫瘤(包括霍奇金淋巴瘤)。
在開始來那度胺治療前需考慮第二原發腫瘤的發生風險。在治療前及治療期間應使用規范癌癥篩查手段以評估患者發生第二原發腫瘤的可能性并酌情予以相應治療。
甲狀腺功能
曾有甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進的病例報告,應考慮對甲狀腺功能進行監測。
周圍神經病變
來那度胺的結構與沙利度胺相似,己知后者會誘導嚴重的周圍神經病變。因此,不能排除長期使用來那度胺者發生神經毒性的可能性。
乳糖耐受不良
來那度胺膠囊中含有乳糖。對乳糖不能耐受患者,應評估使用本品治療的風險-效益比。
未使用的膠囊
應告戒患者切勿將本品給予其它人,并且在治療結束時應將未使用的膠囊返還給藥劑師。
其它注意
在本品治療期間和停藥后1周內,患者不應獻血。
對駕駛或操作機器能力的影響
未研究本品對駕駛或操作機器能力的影響。本品可能對駕駛或操作機器能力有輕到中度的影響。在本品使用者中曾有疲勞、頭暈、嗜睡和視力模糊的報告。因此,建議在駕駛和操作機器時應謹慎。

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【瑞復美孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠(見[禁忌][注意事項])
來那度胺的結構與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的有人類致畸作用的活性物質,會導致嚴重的威脅生命的出生缺陷。
在猴中來那度胺所誘發的畸形與沙利度胺的致畸結果相似(見[藥理毒理])。
因此,預期來那度胺可能會有致畸作用,故妊娠期間禁用本品(見[禁忌])。
有可能懷孕的女性應使用有效的避孕措施。如果女性患者在使用來那度胺期間發生妊娠,必須停止治療,并且要求其向在畸胎學方面有專長或經驗的醫生尋求評估和建議。如果男性患者在使用來那度胺期間其配偶發生了妊娠,則建議該懷孕女性向在畸胎學方面有專長或經驗的醫生尋求評估和建議。
在給健康受試者用藥期間,來那度胺在人類的精液中含量極低;且停藥3 天后,在精液中未能檢出本品(見[藥代動力學])。為慎重起見并考慮到特殊人群(如腎功能受損者)的藥物消除時間會有所延長,對于使用來那度胺的所有男性患者,如果其配偶已懷孕或有懷孕可能但未采取避孕措施,則在整個治療期間、暫停給藥期間以及停止治療后的4 周內都應使用安全套避孕。
哺乳期婦女
尚不確定來那度胺是否通過人的乳汁分泌,因此建議哺乳期婦女在接受本品治療期間停止哺乳。

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【瑞復美兒童用藥】

尚無兒童和青少年患者的用藥經驗。因此,本品不應在0~17 歲患者中使用。

【瑞復美老年用藥】

在用本品治療多發性骨髓瘤的臨床試驗中,患者的年齡最高為86 歲。
在MM-009 和MM-010 研究中接受本品治療的703 名多發性骨髓瘤患者中,45%的患者年齡≥65 歲,12%的患者年齡≥75 歲。來那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的≥65 歲患者比例無顯著差異。在接受來那度胺/地塞米松的353名患者中,46%的患者年齡≥65 歲。在這兩項研究中發現,其中接受來那度胺/地塞米松的患者,65 歲以上患者比≤65 歲患者更有可能發生深靜脈血栓、肺栓塞、房顫和腎衰,但未見兩者之間的療效差異。由于老年患者更有可能存在腎功能下降,所以在選擇劑量時應謹慎并對腎功能進行監測。

【瑞復美藥物相互作用】

體外研究表明,本品既不經細胞色素P450途徑代謝,也不會抑制或誘導細胞色素P450同功酶。表明來那度胺在人體中不太可能引起基于P450代謝的藥物相互作用或受其影響。
體外研究表明,來那度胺不是人乳腺癌耐藥蛋白(BCRP);多藥耐藥蛋白(MRT)轉運體MRP1, MRP2,或MRP3;有機陰離子轉運體(OAT)OAT1和OAT3;有機陰離子轉運多肽1B1 (OATP1B1 或OATP2);有機陽離子轉運體(OCT)OCT1和OCT2;多藥和毒素擠出蛋白(MATE)MATE1和新型有機陽離子轉運體(OCTN)OCTN1 和OCTN2的底物。來那度胺是P-糖蛋白(P-gp)的底物,但并不是其抑制劑。
口服避孕藥
尚未研究來那度胺與口服避孕藥之間的相互作用。基于體外研究的結果,預期激素類避孕藥與來那度胺單藥之間不會發生有臨床影響的藥物相互作用。但是,己知地塞米松對CYP3A4 有弱至中度的誘導作用,可能對其它酶以及轉運體也會有影響。因此無法排除聯合地塞米松治療會造成口服避孕藥藥效降低的可能性。
必須采取有效措施來避免懷孕(見[注意事項])。
華法林
合用多次劑量來那度胺(10mg)對R-或S-華法林的單劑量藥代動力學沒有影響。合用華法林單次劑量25mg對來那度胺的藥代動力學沒有影響。但是,尚不清楚在具體臨床使用(與地塞米松合并用藥時)中是否會存在相互作用。地塞米松有較弱至中度的酶誘導作用,此誘導作用對華法林的作用暫不清楚。建議密切監控華法林伴隨用藥的多發性骨髓瘤患者的凝血酶原時間(PT)和國際標準化比率(INR)。
地高辛
和安慰劑相比,在與來那度胺10mg/日合用時,地高辛的Cmax 和AUC0-∞可升高14%。合用單劑量地高辛0.5mg時,對本品的藥代動力學沒有影響。尚不知這一作用是否會因治療方案變化(如更高的來那度胺劑量或合用地塞米松)而有所差異。因此,建議在本品治療期間對地高辛濃度進行監測。
地塞米松
在中國多發性骨髓瘤患者中,同時應用40 mg 地塞米松對來那度胺(25mg)的藥代動力學沒有影響。
可能引起血栓風險升高的合并治療
對正接受來那度胺聯合地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者,促紅細胞生成類藥物或其它藥物(如激素替代治療)可能會使血栓風險升高,故應謹慎使用(見注意事項]和[不良反應])。

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【瑞復美藥物過量】

盡管在劑量范圍探索研究中部分患者的服藥劑量高達150mg,同時在單劑量研究中部分患者的服藥劑量高達400mg;但在多發性骨髓瘤患者中尚無處理來那度胺藥物過量方面的經驗。這些研究中的劑量限制性毒性基本都是血液學方面的毒性。如果發生藥物過量,建議采用支持治療。

【瑞復美臨床試驗】

1.MM-009 和MM-010 研究中復發/難治性多發性骨髓瘤患者的有效性數據總結分別在北美和歐洲各開展了一項隨機研究(研究MM-009和MM-010)來評估本品的療效和安全性。這兩項國際多中心、雙盲、安慰劑對照研究以既往接受過至少一種抗骨髓瘤治療的多發性骨髓瘤患者為研究對象,對來那度胺 口服脈沖高劑量地塞米松治療與地塞米松單一治療進行比較。在這兩項研究中,要求入組患者的中性粒細胞絕對計數(ANC)≥ 1000/mm3,血小板計數≥ 75,000/mm3,血清肌酐≤ 2.5mg/dL,血清SGOT/AST或SGPT/ALT ≤ 3.0 x倍正常值上限,血清直接膽紅素≤ 2.0 mg/dL。
在這兩項研究中,來那度胺/地塞米松組患者在每28天周期中第1~21天每日口服25mg來那度胺,而在第22~28天則每天一次口服匹配安慰劑膠囊。安慰劑/地塞米松組患者在每28天周期的第1~28天口服安慰劑膠囊,每天一粒。兩組患者均在最初的4個28天周期中的第1~4天、9~12天和17~20天每天一次口服地塞米松40mg。
在完成前4個周期之后,將地塞米松的劑量減為在每28天周期的第1~4天每日一次服用40mg。在這兩個研究中,治療均持續進行直至出現疾病進展。在這兩個研究中,允許根據臨床和實驗室檢查結果進行調整劑量。允許因毒性反應而將劑量逐級下調到15mg/日、10mg/日和5mg/日。
表11總結了兩個研究中患者的基線特征和疾病特征。在這兩項研究中,來那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的基線人口學特征和疾病相關特征均相當。
表11:基線人口學特征與疾病相關特征– 研究MM-009和MM-010這兩項研究的主要療效終點是至疾病進展時間(TTP)。TTP定義為從隨機化入組至首次發生疾病進展的時間。
這兩項研究的預定中期分析結果表明:與安慰劑/地塞米松治療組相比,接受來那度胺/地塞米松治療的患者的至疾病進展時間(TTP)顯著延長。因而兩項研究揭盲后,允許安慰劑/地塞米松組的患者改用來那度胺/地塞米松聯合治療。對這兩項研究延長隨訪期的生存期數據(包括原安慰劑/地塞米松組交叉至接受來那度胺/地塞米松組患者)進行了分析。在研究MM-009 中,來那度胺/地塞米松組的中位總體生存期是39.4 個月(95%CI:32.9, 47.4),而安慰劑/地塞米松組的中位總體生存期是31.6 個月(95%CI:725 24.1, 40.9),風險比為0.79(95%CI:0.61~1.03)。在研究MM-010 中,來那度胺/地塞米松組的中位總體生存期是37.5 個月(95%CI:29.9, 46.6),而安慰劑/地塞米松組的中位總體生存期是30.8 個月(95%CI:23.5, 40.3),風險比為0.86(95% CI:0.65~1.14)。
2. MM-021 研究中復發/難治性多發性骨髓瘤中國患者的有效性數據總結一項在中國開展的多中心、單組、開放性II 期臨床試驗(MM-021),旨在評價來那度胺聯合低劑量地塞米松方案(Rd)對中國復發或難治性多發性骨髓瘤患者的有效性和安全性。研究入組了199 例患者,其中前11 例患者還入組了藥代動力學(PK)試驗。
本研究入選患者的中性粒細胞絕對計數(ANC)≥1000/mm3,血小板計數≥30,000/mm3 ,且其骨髓中漿細胞占有核細胞的比例>50%,或血小板計數≥50,000/mm3,且其骨髓中漿細胞占有核細胞的比例<50%,血清SGOT/AST 或SGPT/ ALT≤3.0×正常范圍上限(ULN),血清直接膽紅素≤2.0 mg/dL。所有患者采用Rd 方案(第1 至21 天每日給予來那度胺,在第1、8、15 和22 天給予地塞米松)治療,28 天為一個周期,直至疾病進展或因任何原因停止治療。根據患者的年齡(≤75 歲或>75 歲)和腎功能狀況來確定研究治療的初始劑量。
至疾病進展時間(月)受試者比例來那度胺:在第1~21 天,口服來那度胺,每日一次,28 天為一個周期。
在篩選時肌酐清除率(Cockcroft-Gault 法)估值≥60 mL/min 的患者,來那度胺起始劑量為25mg/日;篩選時肌酐清除率(Cockcroft-Gault 法)估值<60 mL/min,但≥30 mL/min 的患者,來那度胺起始劑量為10mg/日,可耐受10mg/日來那度胺2 個周期,且未出現相關劑量限制性毒性的患者可將劑量增加至15mg/日。在篩選時肌酐清除率(Cockcroft-Gault 法)估值<30 mL/min 的患者,來那度胺起始劑量為15 mg,第1~21 天隔日一次,28 天為一個周期。地塞米松:在第1、815 和22 天,每日一次口服地塞米松,28 天為一個周期。入組當日年齡≤75 歲的患者,地塞米松的起始劑量為40 mg。入組當日年齡>75 歲的患者,地塞米松的起始劑量為20 mg。數據分析時,所有入組患者已完成了至少6 個周期的研究治療或因任何原因停止治療——骨髓瘤疾病療效評估的重要標準。根據研究者對疾病緩解情況的評估對以下療效終點進行分析:總緩解率(ORR),無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。緩解類型評定采用歐洲血液和骨髓移植協作組(EBMT)標準,疾病進展評定則采用國際骨髓瘤工作組(IMWG)標準和EBMT 標準。
表13:基線人口學特征與疾病相關特征– 研究MM-021CLcr=肌酐清除率;ECOG=東部腫瘤協作組;IgA=免疫球蛋白A;IgD=免疫球蛋白D;IgG=免疫球蛋白G;IgM=免疫球蛋白M;ITT=意向治療;Max=最大值;Min=最小值;SDev=標準差該研究的主要終點是總最佳緩解率(ORR),其定義為部分緩解(PR)或PR 以上的緩解。在意向性治療(ITT)人群199 例患者中,12 例患者未進行基線后評價,因此,有效性評價人群(EE)包括187 例患者,其中14 例(7.5%)患者達到完全緩解(CR),86 例(46.0%)患者達到部分緩解(PR)。總之,EE 中一半以上的患者(53.5%)均有緩解。
表14:基于研究者評估的緩解率總結,基于最佳療效評估(有效性評價人群)

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【瑞復美藥理毒理】

藥理作用
作用機制:來那度胺是沙利度胺的類似物,作用機制尚未完全闡明,已知包括抗腫瘤、抗血管生成、促紅細胞生成和免疫調節等特性。來那度胺可抑制某些造血系統腫瘤細胞(包括多發性骨髓瘤漿細胞和存在5 號染色體缺失的腫瘤細胞)的增殖,提高T 細胞和自然殺傷細胞介導的免疫功能,提高自然殺傷T 細胞的數量,通過阻止內皮細胞的遷移和粘附以及阻止微血管形成來抑制血管生成,通過CD34 造血干細胞增加胎兒血紅蛋白的生成,抑制由單核細胞產生的促炎性細胞因子(如TNF-α 和IL-6)的生成。
心臟電生理:在一項隨機,安慰劑和陽性對照的全面QTc 研究中,在60 名健康男性受試者中進行了來那度胺對QT 間期影響的評估。在最大推薦劑量2 倍(50 mg)條件下,來那度胺對QTc 間期的影響不具有臨床意義。來那度胺組和安慰劑組之間的平均差異的雙側90%CI 的最大上限低于10 ms。
毒理研究
一般毒理:來那度胺有潛在的急性毒性,嚙齒動物經口給藥的最低致死劑量為>2000mg/kg/日。在大鼠26 周重復給藥試驗中,以75、150、300mg/kg/日劑量經口給藥后,所有3 個劑量組動物均產生了可逆的、與藥物相關的腎盂礦化,且雌猴更為明顯。未見不良反應劑量(NOAEL)為300mg/kg/日,該劑量超過人體日暴露量的50 倍。猴經口給予來那度胺4、6mg/kg/日長達20 周,可見動物死亡和明顯毒性(體重顯著下降,紅細胞、白細胞和血小板計數下降,多器官出血,胃腸道炎癥,淋巴和骨髓萎縮)。猴經口給予來那度胺1、2mg/kg/日連續1 年,可見可逆性骨髓細胞構成改變、粒/紅細胞比率輕微下降以及胸腺萎縮。1mg/kg/日劑量下可見白細胞計數下降,此劑量下的暴露量大約與人體日暴露量相當。
遺傳毒性:來那度胺Ames 試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠淋巴瘤細胞試驗、敘利亞倉鼠胚胎細胞形態轉化試驗、大鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性:胚胎胎仔發育毒性試驗中,妊娠猴經口給予來那度胺,可見致畸作用,包括沙利度胺樣四肢缺陷,出現該現象的劑量下的暴露量為人體最大推薦劑量(MRHD)25mg下暴露量的0.17倍。妊娠兔經口給予來那度胺,劑量高達最高達20mg/kg/日, 20mg/kg/日劑量組出現一例流產。在≥10mg/kg/日劑量下出現的發育毒性包括著床后丟失增加(早期和晚期吸收和宮內死亡) 、胎仔體重降低、肉眼可見的外觀異常、軟組織與骨骼變異發生率增加。3mg/kg劑量下未見不良影響,該劑量下的暴露量為MRHD時暴露量的1.3倍。妊娠大鼠經口給予來那度胺未見對生殖的不良影響。在另一項試驗中,妊娠大鼠從胚胎器官形成期至哺乳期持續給予來那度胺,子代雄鼠可見一定程度的性成熟延遲。與沙利度胺一樣,大鼠并不能充分說明來那度胺對人體胚胎胎兒發育的潛在影響。
致癌性:由于來那度胺預期用途是治療晚期癌癥,故尚未進行致癌性研究。
在大鼠26周重復給藥試驗中(最高至300mg/kg/日),給藥期或恢復期(藥后4周)剖檢中未觀察到增生性或增殖性病變。在猴52周重復給藥試驗中(最高至2mg/kg/日),在給藥期剖檢中未觀察到癌變或癌前改變。

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【瑞復美藥代動力學】

吸收
健康受試者在空腹條件下口服來那度胺后,本品可被快速吸收,血漿濃度在服藥后0.5~1.5 小時內達到最高。在患者以及健康受試者中,最大血漿濃度(Cmax)和藥漿濃度時間曲線下面積(AUC)均可隨劑量的增加而成比例地增加。多劑量給藥時并沒有導致顯著的藥物蓄積。來那度胺S-和R-對映異構體在血漿中的相對暴露大約分別為56%和44%。
健康受試者如同時接受高脂和高熱量食物時會降低吸收程度,導致AUC下降約20%,Cmax下降50%。但是,在確立來那度胺治療多發性骨髓瘤的有效性和安全性的關鍵性注冊試驗中,給藥時并未考慮進食狀態。因此,來那度胺可與食物同服,也可空腹服用。
分布
在體外,14C-來那度胺與血漿蛋白的結合率較低,在多發性骨髓瘤和健康受試者中與血漿蛋白平均結合率分別為23%和29%。健康受試者服用來那度胺25mg/日后,可在精液中檢測出來那度胺(含量低于服用劑量的0.01%),停藥3天后,在精液中未能檢出本品(見[注意事項])。
代謝和排泄
體外研究表明來那度胺不是肝臟代謝酶的底物。來那度胺原型藥物是人體內循環中的主要成分。已鑒定出來的2 種代謝產物為5-羥基-來那度胺和N-乙酰基-來那度胺,每種代謝產物的濃度都低于循環中原型藥物水平的5%。
在給健康受試者單劑量口服給予[14C]-來那度胺(25mg)后,約90%和4%的放射性劑量分別從尿液和糞便中清除。約82%放射性劑量是未經代謝的來那度胺原藥形式,并幾乎全部通過尿路排泄。5-羥基-來那度胺和N-乙酰基-來那度胺分別占排泄劑量的4.59%和1.83%。來那度胺的腎清除率超過了腎小球濾過率,因此該藥至少存在某種程度的主動分泌。
在推薦的劑量范圍內(5~25mg/日),健康受試者和多發性骨髓瘤患者的血漿半衰期大約分別為3 小時和3~5 小時。
特殊人群
兒科患者
暫無18歲以下患者使用來那度胺的藥代動力學數據。
老年患者
尚未進行專門的臨床研究用于評估來那度胺在老年人群中的藥代動力學。群體藥代動力學分析的人群包括了年齡從39歲到85歲的患者,結果表明年齡不影響來那度胺在體內的分布。
腎功能不全患者
在非惡性腫瘤原因導致的腎功能不全的美國患者中進行了來那度胺的藥代動力學研究。在本項研究中,5 例輕度腎功能不全患者(CLcr 56~74 mL/min),6 例中度腎功能不全患者(CLcr 33~46 mL/min),6 例嚴重腎功能不全患者(CLcr17~29 mL/min)和6 例需要透析的終末期腎病患者均接受25 mg 來那度胺單次口服給藥。對照組是7 例年齡相仿、腎功能正常(CLcr 83~145 mL/min)的健康受試者,也接受25 mg 來那度胺單次口服給藥。本項研究的結果表明,腎臟功能輕度受損的患者,其來那度胺的藥代動力學特征與健康人相似。 中度至重度腎功能不全的患者的半衰期延長了3 倍,而其總清除率比健康受試者降低了66%至75%。需要血液透析的患者的半衰期延長了約4.5 倍,其總清除率比健康受試者降低了80%。腎功能不全患者經過4 小時透析后可以清除體內大約30%的藥物。
對腎功能不全患者的推薦調整劑量詳細描述見[用法用量]。
肝功能不全患者
群體藥代動力學分析包括了輕度肝損傷(N = 16、總膽紅素> 1.0≤1.5 x ULN或AST > ULN)的患者人群,結果表明輕度肝損傷并不影響來那度胺在體內的分布。尚無中度至重度肝損傷患者數據。
其它影響藥代動力學的因素
群體藥代動力學分析表明,體重(33 ~ 135公斤)、性別、種族和不同類型的惡性血液腫瘤均不影響在成年患者中來那度胺的清除率。
中國多發性骨髓瘤患者藥代動力學
對接受每天25mg 劑量來那度胺的11 名中國難治/復發性多發性骨髓瘤患者進行了藥代動力學研究。給藥約1 小時后來那度胺的血漿濃度達到峰值,平均終末半衰期約為3 小時。在中國患者中觀察到的平均血漿暴露水平(Cmax 和AUC)與從白種人患者中獲得的歷史數據相近。

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【瑞復美貯藏】

密封,常溫(10~30℃)保存。

【瑞復美包裝】

鋁塑包裝;7 粒/盒,21 粒/盒。

【瑞復美有效期】

36 個月。

【瑞復美執行標準】

進口藥品注冊標準 JX20100284

【瑞復美批準文號】

5mg: H20130069
10mg:H20171346
15mg:H20130071
25mg:H20171348

【瑞復美生產企業】

企業名稱:Celgene International Sarl
生產地址:Route de Perreux 1,2017 Boudry,Switzerland

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快速查詢,選擇數據庫后只需輸入關鍵字,可對所選數據庫進行多項內容的快速查詢。操作步驟如下(以國產藥品數據庫為例):

1. 點擊選擇業務類別【藥品】,下面 列出該分類下的所有數據庫;
2. 點擊選擇數據庫【國產藥品】,下面列出該數據庫包含的子類 ;
3. 選擇下拉菜單中的某一數據庫子類(如選擇"不限制"即從整個數據庫中查找);
4. 輸入關鍵字,點擊【查詢】按鈕,在查詢結果內容列表區域列出所有包含該關鍵 字的數據,點擊任意一條記錄均可以查看其詳細信息。

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