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首頁 > 腫瘤 > 腎癌 > 飛尼妥 依維莫司片
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飛尼妥

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飛尼妥(依維莫司片) 5mg*30片

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  • 通 用 名 :
    依維莫司片
  • 廠????家 :
    瑞士Novartis Pharma Stein AG
  • 批準文號 :
    注冊證號H20171145
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  • 瑞士Novartis Pharma St...
  • 36個月
  • 進口藥品注冊證號:2.5mg:H2014...
  • 應由有腫瘤或結節性硬化癥治療經驗的醫生指導下使用本品進行治療。晚期腎細胞癌和晚期胰腺神經內分泌瘤推薦劑量:本品的推薦劑量為10mg每日一次。本品每日一次口服給藥,在每天同一時間服用,可與食物同服或不與食物同時服用(參 見[藥代動力學])。用一杯水整片送服本品片劑,不應咀嚼或壓碎。對于無法吞咽片劑的患者,用藥前將本 品片劑放入一杯水中(約30ml)輕輕攪拌至完全溶解(大約需要7分鐘)后立即服用。用相 同容量的水清洗水杯并將清洗液全部服用,以確保服用了完整劑量。只要存在臨床獲益就應持續治療,或使用至出現不能耐受的毒性反應時。劑量調整:不良反應的處理處理嚴重和/或不可耐受的不良反應時,可能需要暫時減少給藥劑量和/或中斷本品治療。 如需要減少劑量,推薦劑量大約為之前給藥劑量的一半(參見[注意事項])。如果劑量減 至最低可用片劑規格以下時,應考慮每隔一日給藥一次。表1總結了本品治療患者在發生不良反應時減量、中斷或終止治療的建議,同時作出了 常規處理的建議。應根據個體患者的利益/風險評估和治療醫師的臨床判斷來指導其處理。嚴重程度分級:1級=輕微癥狀;2級=中度癥狀;4級=威脅生命的癥狀。如果需要下調劑量,建議劑量是之前所給劑量的大約50%日常生活(ADL):在處理口腔炎時避免使用含有過氧化氫、碘、百里香衍生物的產品,因為這些成份可能會使口腔潰瘍惡化。腎功能受損:在腎功能降低患者中沒有進行本品臨床研宄。預期腎功能受損不會影響藥物暴露,在腎 功能受損患者中不推薦調整依維莫司劑量(參見[藥代動力學])。肝功能受損:肝功能受損會使依維莫司暴露量增加(參見[注意事項])。按如下方式進行給藥調整:輕度肝功能受損(Child-Pugh A級):推薦劑量為7.5mg/日;如果不能很好地耐受, 可將劑量降至5mg/日。中度肝功能受損(Child-Pugh B級):推薦劑量是5mg/日;如果不能很好地耐受, 可將劑量降至2.5mg/日。重度肝功能受損(Child-Pugh C級):如果預期的獲益高于風險,可以采用2.5mg/日 一次,但不得超過這一劑量。治療過程中,如果患者的肝功能(Child-Pugh分級)狀態發生變化,應調整劑量。CYP3A4和/或P-糖蛋白(PgP)抑制劑避免應用CYP3A4強效抑制劑(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、奈法唑酮、沙奎那韋、泰利霉素、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、伏立康唑)(參見[注意事項]和 [藥物相互作用])。當與CYP3A4和/或PgP中效抑制劑(如氨普那韋、呋山那韋、阿瑞匹坦、紅霉素、氟康唑、 維拉帕米、地爾硫卓)合并用藥時應謹慎。如患者需要合并使用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑, 可將本品劑量降至2.5mg/日。預期減量后的本品劑量可以使藥時曲線下面積(AUC)調整到 不用抑制劑時的AUC范圍內。可以根據患者的耐受性考慮將本品劑量從2.5mg增至5mg。如果 停用中效抑制劑,在本品劑量增加前應該允許有約2-3天的洗脫期。如果停用中效抑制劑,本 品劑量應該恢復到使用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑之前的劑量水平。在治療中應該避免食用已知會抑制細胞色素P450和PgP活性的西柚、西柚汁和其它食物。CYP3A4強效誘導劑避免合并使用強效CYP3A4誘導劑(如苯妥英、卡馬西平、利福平、利福布丁、利福噴汀 和苯巴比妥)。如患者需要合并使用強效CYP3A4誘導劑,應考慮將本品以5mg劑量遞增,從 10mg每日一次增至20mg每日一次。根據藥代動力學數據,預期增量后的本品劑量可以使AUC 調整到未用誘導劑時的AUC范圍內。然而,尚沒有在使用強效CYP3A4誘導劑患者中調整給藥 劑量的臨床數據。如果停止服用強效誘導劑,本品劑量應恢復至服用強效CYP3A4誘導劑之前 的劑量(參見[注意事項]和[藥物相互作用])。圣約翰草(金絲桃)可非預期地降低依維莫司暴露量,應避免使用。結節性硬化癥相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤推薦劑量推薦起始劑量為4.5mg/m2每日一次。應在有結節性硬化癥及其相關的室管膜下巨細胞星 形細胞瘤治療經驗的專科醫生指導下使用。劑量按體表面積(BSA,m2)個體化,體表面積的計算采用Dubois公式,其中體重(W) 的單位是千克,身高(H)的單位是厘米BSA= (W0.425×H0.725)×0.007184對于重度肝功能受損(Child-Pugh C級)或需要同時使用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑的 患者,推薦起始劑量為2.5mg/m2每日一次(參見[用法用量]“劑量調整”)。對于需要同 時使用強效CPY3A4誘導劑的患者,推薦起始劑量為9mg/m2每日一次(參見[用法用量]“劑 量調整”)。請將計算所得劑量四舍五入到本品最接近的規格。通過治療藥物監測來指導后續的給藥劑量(參見[用法用量]“治療藥物監測”)。必 要時可以間隔2周后調整劑量以達到谷濃度5-15ng/ml (參見[用法用量]“劑量調整”和“治 療藥物監測”)。持續治療直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。尚不清楚治療的最佳持續時間。治療藥物監測對所有患者都應進行常規的依維莫司全血谷濃度監測。如果可能,在治療期間的治療藥 物監測中應使用相同的分析方法和實驗室。應該在治療開始后、或劑量改變后、開始或調整同時給藥的CYP3A4和/或PgP誘導劑或 抑制劑后、或肝功能改變后的大約2周,評估谷濃度。達到穩定劑量后,在治療期間,對于體 表面積改變的患者應每3-6個月監測一次谷濃度,對于體表面積穩定的患者應每6-12個月監 測一次谷濃度。調整劑量以使谷濃度達到5-15ng/ml。如果谷濃度低于5ng/ml,按2.5mg的幅度增加日劑量。如果谷濃度大于15ng/ml,按2.5mg的幅度降低日劑量。如果接受最低可用規格劑量的患者需要下調劑量,則應每隔一日給藥一次。劑量調整不良反應的處理如果發生嚴重和/或不可耐受的不良反應,需要減少劑量和/或暫停本品治療(參見[注意事項])。將本品劑量降低大約50%。如果接受最低可用規格劑量的患者需要下調劑量, 則應每隔一日給藥一次(參見表1)。腎功能受損:在腎功能降低患者中沒有進行本品臨床研宄。預期腎功能受損不會影響藥物暴露,在腎 功能受損患者中不推薦調整依維莫司劑量(參見[藥代動力學])。肝功能受損:對于重度肝功能受損(Child-Pugh C級)的室管膜下巨細胞星形細胞瘤患者,本品的起 始劑量需降低大約50% (參見[用法用量]“推薦劑量”)。對于輕度(Child-Pugh A級) 或中度(Child-PughB級)肝功能受損的室管膜下巨細胞星形細胞瘤患者,可能無需調整 推薦起始劑量,但是后續給藥應基于治療藥物監測。應在治療開始后、劑量改變后、或肝功能改變后的大約2周,評估依維莫司谷濃度(參 見[用法用量]“推薦劑量”和“治療藥物監測”)。CYP3A4和/或P-糖蛋白(PgP)抑制劑使用本品的患者,需避免同時使用CYP3A4強效抑制劑(例如,酮康唑、伊曲康唑、克拉 霉素、阿扎那韋、奈法唑酮、沙奎那韋、泰利霉素、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、伏立 康唑)(參見[注意事項]“藥物相互作用”和[藥物相互作用]“可升高依維莫司血藥濃 度的藥物”)。對于需要使用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑(例如,氨普那韋、呋山那韋、阿瑞匹坦、紅 霉素、氟康唑、維拉帕米、地爾硫卓)的患者:將本品劑量降低大約50%。如果接受最低可用規格劑量的患者需要下調劑量,則應每隔 一日給藥一次(參見[用法用量]“推薦劑量”)。應在降低劑量后的大約2周,評估依維莫司谷濃度(參見[用法用量]“推薦劑量”和“治療藥物監測”)。在停用中效抑制劑2-3天后,本品劑量應恢復到開始使用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑 之前的劑量水平,并在大約2周后再次評估依維莫司谷濃度(參見[用法用量]“推薦劑 量”和“治療藥物監測”)。避免食用已知會抑制細胞色素P450和PgP活性的食物或營養補充劑(如西柚、西柚汁)。CYP3A4強效誘導劑如果有替代治療可用,應避免同時使用強效CYP3A4誘導劑(如苯妥英、卡馬西平、利福 平、利福布丁、利福噴汀、苯巴比妥)(參見[注意事項]“藥物相互作用”及[藥物相互 作用]“可降低依維莫司血藥濃度的藥物”)。對于需要使用強效CYP3A4誘導劑的患者:本品劑量加倍(參見[用法用量]“推薦劑量”)。應在劑量加倍后的大約2周,評估依維莫司谷濃度,必要時調整劑量,使谷濃度維持在 5-15ng/ml (參見[用法用量]“推薦劑量”和“治療藥物監測”)。在停用強效誘導劑后,本品的劑量應恢復到開始使用強效CYP3A4誘導劑之前的劑量水 平,并在大約2周后再次評估依維莫司谷濃度(參見[用法用量]“推薦劑量”和“治療 藥物監測”)。避免食用已知會誘導細胞色素P450活性的食物或營養補充劑(如圣約翰草[金絲桃])。
  • 請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用。依據《藥品經營質量管理規范》,除藥品質量原因外,藥品一經售出,不得退換。

飛尼妥(依維莫司片)說明書

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請仔細閱讀飛尼妥(依維莫司片)說明書并按照說明使用或在醫生與藥師指導下購買和使用

【飛尼妥藥品名稱】

通用名稱:依維莫司片
商品名稱:飛尼妥 Afinitor
英文名稱:Everolimus Tablets
漢語拼音:Yiweimosi Pian

【飛尼妥成份】

本品主要成份為依維莫司。

【飛尼妥性狀】

本品為白色或微黃色片。

【飛尼妥適應癥】

依維莫司適用于治療以下患者:
1、既往接受舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細胞癌成人患者。
2、不可切除的、局部晚期或轉移性的、分化良好的(中度分化或高度分化)進展期胰腺神經 內分泌瘤成人患者。
3、需要治療干預但不適于手術切除的結節性硬化癥(TSC)相關的室管膜下巨細胞星形細胞 瘤(SEGA)成人和兒童患者。本品的有效性主要通過可持續的客觀緩解(即SEGA腫瘤 體積的縮小)來證明。尚未證明結節性硬化癥相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤的患者能 否獲得疾病相關癥狀改善和總生存期延長。

【飛尼妥規格】

(1)2.5mg (2)5mg (3)10mg

【飛尼妥用法用量】

應由有腫瘤或結節性硬化癥治療經驗的醫生指導下使用本品進行治療。
晚期腎細胞癌和晚期胰腺神經內分泌瘤
推薦劑量:
本品的推薦劑量為10mg每日一次。
本品每日一次口服給藥,在每天同一時間服用,可與食物同服或不與食物同時服用(參 見[藥代動力學])。
用一杯水整片送服本品片劑,不應咀嚼或壓碎。對于無法吞咽片劑的患者,用藥前將本 品片劑放入一杯水中(約30ml)輕輕攪拌至完全溶解(大約需要7分鐘)后立即服用。用相 同容量的水清洗水杯并將清洗液全部服用,以確保服用了完整劑量。
只要存在臨床獲益就應持續治療,或使用至出現不能耐受的毒性反應時。
劑量調整:
不良反應的處理
處理嚴重和/或不可耐受的不良反應時,可能需要暫時減少給藥劑量和/或中斷本品治療。 如需要減少劑量,推薦劑量大約為之前給藥劑量的一半(參見[注意事項])。如果劑量減 至最低可用片劑規格以下時,應考慮每隔一日給藥一次。
表1總結了本品治療患者在發生不良反應時減量、中斷或終止治療的建議,同時作出了 常規處理的建議。應根據個體患者的利益/風險評估和治療醫師的臨床判斷來指導其處理。
嚴重程度分級:1級=輕微癥狀;2級=中度癥狀;4級=威脅生命的癥狀。
如果需要下調劑量,建議劑量是之前所給劑量的大約50%
日常生活(ADL):在處理口腔炎時避免使用含有過氧化氫、碘、百里香衍生物的產品,因為這些成份可能會使口腔潰瘍惡化。
腎功能受損:在腎功能降低患者中沒有進行本品臨床研宄。預期腎功能受損不會影響藥物暴露,在腎 功能受損患者中不推薦調整依維莫司劑量(參見[藥代動力學])。
肝功能受損:肝功能受損會使依維莫司暴露量增加(參見[注意事項])。按如下方式進行給藥調整:
輕度肝功能受損(Child-Pugh A級):推薦劑量為7.5mg/日;如果不能很好地耐受, 可將劑量降至5mg/日。
中度肝功能受損(Child-Pugh B級):推薦劑量是5mg/日;如果不能很好地耐受, 可將劑量降至2.5mg/日。
重度肝功能受損(Child-Pugh C級):如果預期的獲益高于風險,可以采用2.5mg/日 一次,但不得超過這一劑量。
治療過程中,如果患者的肝功能(Child-Pugh分級)狀態發生變化,應調整劑量。
CYP3A4和/或P-糖蛋白(PgP)抑制劑
避免應用CYP3A4強效抑制劑(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、奈法唑酮、沙奎那韋、泰利霉素、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、伏立康唑)(參見[注意事項]和 [藥物相互作用])。
當與CYP3A4和/或PgP中效抑制劑(如氨普那韋、呋山那韋、阿瑞匹坦、紅霉素、氟康唑、 維拉帕米、地爾硫卓)合并用藥時應謹慎。如患者需要合并使用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑, 可將本品劑量降至2.5mg/日。預期減量后的本品劑量可以使藥時曲線下面積(AUC)調整到 不用抑制劑時的AUC范圍內。可以根據患者的耐受性考慮將本品劑量從2.5mg增至5mg。如果 停用中效抑制劑,在本品劑量增加前應該允許有約2-3天的洗脫期。如果停用中效抑制劑,本 品劑量應該恢復到使用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑之前的劑量水平。
在治療中應該避免食用已知會抑制細胞色素P450和PgP活性的西柚、西柚汁和其它食物。
CYP3A4強效誘導劑
避免合并使用強效CYP3A4誘導劑(如苯妥英、卡馬西平、利福平、利福布丁、利福噴汀 和苯巴比妥)。如患者需要合并使用強效CYP3A4誘導劑,應考慮將本品以5mg劑量遞增,從 10mg每日一次增至20mg每日一次。根據藥代動力學數據,預期增量后的本品劑量可以使AUC 調整到未用誘導劑時的AUC范圍內。然而,尚沒有在使用強效CYP3A4誘導劑患者中調整給藥 劑量的臨床數據。如果停止服用強效誘導劑,本品劑量應恢復至服用強效CYP3A4誘導劑之前 的劑量(參見[注意事項]和[藥物相互作用])。
圣約翰草(金絲桃)可非預期地降低依維莫司暴露量,應避免使用。
結節性硬化癥相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤
推薦劑量
推薦起始劑量為4.5mg/m2每日一次。應在有結節性硬化癥及其相關的室管膜下巨細胞星 形細胞瘤治療經驗的專科醫生指導下使用。
劑量按體表面積(BSA,m2)個體化,體表面積的計算采用Dubois公式,其中體重(W) 的單位是千克,身高(H)的單位是厘米BSA= (W0.425×H0.725)×0.007184
對于重度肝功能受損(Child-Pugh C級)或需要同時使用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑的 患者,推薦起始劑量為2.5mg/m2每日一次(參見[用法用量]“劑量調整”)。對于需要同 時使用強效CPY3A4誘導劑的患者,推薦起始劑量為9mg/m2每日一次(參見[用法用量]“劑 量調整”)。請將計算所得劑量四舍五入到本品最接近的規格。
通過治療藥物監測來指導后續的給藥劑量(參見[用法用量]“治療藥物監測”)。必 要時可以間隔2周后調整劑量以達到谷濃度5-15ng/ml (參見[用法用量]“劑量調整”和“治 療藥物監測”)。
持續治療直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。尚不清楚治療的最佳持續時間。
治療藥物監測
對所有患者都應進行常規的依維莫司全血谷濃度監測。如果可能,在治療期間的治療藥 物監測中應使用相同的分析方法和實驗室。
應該在治療開始后、或劑量改變后、開始或調整同時給藥的CYP3A4和/或PgP誘導劑或 抑制劑后、或肝功能改變后的大約2周,評估谷濃度。達到穩定劑量后,在治療期間,對于體 表面積改變的患者應每3-6個月監測一次谷濃度,對于體表面積穩定的患者應每6-12個月監 測一次谷濃度。
調整劑量以使谷濃度達到5-15ng/ml。
如果谷濃度低于5ng/ml,按2.5mg的幅度增加日劑量。
如果谷濃度大于15ng/ml,按2.5mg的幅度降低日劑量。
如果接受最低可用規格劑量的患者需要下調劑量,則應每隔一日給藥一次。
劑量調整
不良反應的處理
如果發生嚴重和/或不可耐受的不良反應,需要減少劑量和/或暫停本品治療(參見[注意事項])。將本品劑量降低大約50%。如果接受最低可用規格劑量的患者需要下調劑量, 則應每隔一日給藥一次(參見表1)。
腎功能受損:在腎功能降低患者中沒有進行本品臨床研宄。預期腎功能受損不會影響藥物暴露,在腎 功能受損患者中不推薦調整依維莫司劑量(參見[藥代動力學])。
肝功能受損:對于重度肝功能受損(Child-Pugh C級)的室管膜下巨細胞星形細胞瘤患者,本品的起 始劑量需降低大約50% (參見[用法用量]“推薦劑量”)。對于輕度(Child-Pugh A級) 或中度(Child-PughB級)肝功能受損的室管膜下巨細胞星形細胞瘤患者,可能無需調整 推薦起始劑量,但是后續給藥應基于治療藥物監測。
應在治療開始后、劑量改變后、或肝功能改變后的大約2周,評估依維莫司谷濃度(參 見[用法用量]“推薦劑量”和“治療藥物監測”)。
CYP3A4和/或P-糖蛋白(PgP)抑制劑
使用本品的患者,需避免同時使用CYP3A4強效抑制劑(例如,酮康唑、伊曲康唑、克拉 霉素、阿扎那韋、奈法唑酮、沙奎那韋、泰利霉素、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、伏立 康唑)(參見[注意事項]“藥物相互作用”和[藥物相互作用]“可升高依維莫司血藥濃 度的藥物”)。
對于需要使用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑(例如,氨普那韋、呋山那韋、阿瑞匹坦、紅 霉素、氟康唑、維拉帕米、地爾硫卓)的患者:將本品劑量降低大約50%。如果接受最低可用規格劑量的患者需要下調劑量,則應每隔 一日給藥一次(參見[用法用量]“推薦劑量”)。
應在降低劑量后的大約2周,評估依維莫司谷濃度(參見[用法用量]“推薦劑量”和“治療藥物監測”)。
在停用中效抑制劑2-3天后,本品劑量應恢復到開始使用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑 之前的劑量水平,并在大約2周后再次評估依維莫司谷濃度(參見[用法用量]“推薦劑 量”和“治療藥物監測”)。
避免食用已知會抑制細胞色素P450和PgP活性的食物或營養補充劑(如西柚、西柚汁)。
CYP3A4強效誘導劑
如果有替代治療可用,應避免同時使用強效CYP3A4誘導劑(如苯妥英、卡馬西平、利福 平、利福布丁、利福噴汀、苯巴比妥)(參見[注意事項]“藥物相互作用”及[藥物相互 作用]“可降低依維莫司血藥濃度的藥物”)。對于需要使用強效CYP3A4誘導劑的患者:
本品劑量加倍(參見[用法用量]“推薦劑量”)。
應在劑量加倍后的大約2周,評估依維莫司谷濃度,必要時調整劑量,使谷濃度維持在 5-15ng/ml (參見[用法用量]“推薦劑量”和“治療藥物監測”)。
在停用強效誘導劑后,本品的劑量應恢復到開始使用強效CYP3A4誘導劑之前的劑量水 平,并在大約2周后再次評估依維莫司谷濃度(參見[用法用量]“推薦劑量”和“治療 藥物監測”)。
避免食用已知會誘導細胞色素P450活性的食物或營養補充劑(如圣約翰草[金絲桃])。

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【飛尼妥不良反應】

在說明書的另一章節中更詳細地討論了下列嚴重不良反應(參見[注意事項]):非感染性肺炎,感染,口腔潰瘍,腎功能衰竭。
因各項臨床試驗的執行背景差異很大,所以觀測到的不良反應發生率不能直接與其它試 驗中的發生率進行比較,并且可能不能反映出臨床實踐中觀察到的發生率。
晚期腎細胞癌患者的臨床研宄經驗,以下資料描述了一項隨機、對照試驗的結果,使用過舒尼替尼和/或索拉非尼治療的轉移 性腎細胞癌患者接受本品(n=274)和安慰劑(n=137)治療。患者中位年齡為61歲(范圍為 27-85歲),88%為高加索人,78%為男性。使用本品治療患者的盲態研宄治療時間中位數為 141天(范圍為19-451天),應用安慰劑治療患者的治療時間中位數為60天(范圍為 21-295 天)。
最常見的不良反應(發生率≥30%)為口腔炎、感染、虛弱、乏力、咳嗽和腹瀉。最常見 的3至4級不良反應(發生率≥3%)為感染、呼吸困難、乏力、口腔炎、脫水、肺炎、腹痛 和虛弱。最常見的實驗室異常(發生率多≥50%)為貧血、高膽固醇血癥、高甘油二醋血癥、高 血糖、淋巴細胞減少和肌酐升高。最常見的3至4級實驗室異常(發生率≥3%)為淋巴細胞 減少、高血糖、貧血、低磷血癥和高膽固醇血癥。在依維莫司組觀察到的死亡原因為急性呼 吸衰竭(0.7%)、感染(0.7%)和急性腎衰竭(0.4%),安慰劑組中沒有死亡。本品和安慰 劑組導致永久性停藥的治療中不良事件(不考慮因果關系)發生率分別為14%和3%。導致治 療中斷的最常見不良反應(不考慮因果關系)為肺炎和呼吸困難。導致延遲治療或減少劑量 的最常見原因為感染、口腔炎和肺炎。在本品治療過程中需要進行醫療干預的最常見情況是 感染、貧血和口腔炎。
表2中比較了本品10mg每日一次組和安慰劑組的治療中不良反應(發生率≥10%)。在 每個MedDRA系統器官分類中,不良反應按照發生率遞減的順序排列。
依維莫司組高于安慰劑組但發生率低于10%的其它值得關注的不良反應:胃腸道疾病:腹痛(9%)、口干(8%)、痔瘡(5%)、吞咽困難(4%)。
全身疾病和給藥部位異常:體重減輕(9%)、胸痛(5%)、發冷(4%)、傷口愈合延 遲(<1%)
呼吸系統、胸廓和縱膈疾病:胸腔積液(7%)、咽喉痛(4%)、鼻溢液(3%)
皮膚和皮下組織疾病:手-足綜合征(報告為手掌-足底紅腫疼痛綜合征)(5%)、甲病 (5%)、紅斑(4%)、甲折斷(4%)、皮膚病損(4%)、痤瘡樣皮炎(3%)。
代謝與營養疾病:已有糖尿病加重(2%)、新發生的糖尿病(<1%)
精神疾病:失眠(9%)
神經系統疾病:眩暈(7% )、感覺異常(5%)
眼科疾病:眼瞼水腫(4%)、結膜炎(2%)
血管疾病:高血壓(4%),深靜脈血栓(<1%)
腎和泌尿系統疾病:腎功能衰竭(3%)
心臟疾病:心動過速(3%)、充血性心力衰竭(1%)
肌肉骨骼和結締組織病:下頒痛(3%)
血液學疾病:出血(3%)
主要的實驗室異常參見表3。
表3:晚期腎細胞癌患者中依維莫司組發生率高于安慰劑組的主要實驗室異常
在中國開展的一項多中心、開放、無對照的腎癌臨床試驗中(n=64),觀察到已知的雷 帕霉素衍生物類的預期不良反應。不良反應主要為1或2級,最常見的(>20%的患者中)藥 物不良反應為:貧血(54.7%)、高甘油三酯血癥(54.7%)、口腔潰瘍(51.6%)、高膽固 醇血癥(50.0%)、高血糖癥(48.4%)、皮瘆(31.3%)、y-谷氨酰轉移酶升高(26.6%)、 血肌酐升高(21.9%)、間質性肺疾病(21.9%)、AST升高(20.3%)、血小板計數減少 (20.3%)和瘙癢(20.3% )。
觀察到非感染性肺炎:31.3% (3級6.3%),其中最常見為間質性肺病(所有等級21.9%, 1-2級20.3%,3級1.6%),其余為肺炎(7.8%,3級3.1%);肺間質纖維化(1.6%,均為 3級),1例死亡病例死于呼吸衰竭。因樣本量有限,尚不確定中國人群和西方人群的差異。
晚期胰腺神經內分泌瘤患者的臨床研究經驗
以下數據描述了一項在晚期胰腺神經內分泌瘤患者中進行的隨機對照試驗中本品(n=204) 和安慰劑(n=203)的不良反應信息。參加試驗患者的平均年齡為58歲(范圍為20-87歲), 79%的患者為高加索人,55%的患者為男性。安慰劑組患者在疾病進展時可交叉至本品開放組。
最常見不良反應(發生率≥30%)是口腔炎、皮瘆、腹瀉、疲勞、水腫、腹痛、惡心、發 熱和頭痛。最常見3到4級不良反應(發生率≥5%)是口腔炎和腹瀉。最常見實驗室檢查異常 (發生率≥50%)是血紅蛋白降低、高血糖、堿性磷酸酶升高、高膽固醇血癥、碳酸氫鹽降低 以及AST升高。最常見3到4級實驗室異常(發生率≥3%)是高血糖、淋巴細胞減少、血紅蛋 白降低、低磷血癥、堿性磷酸酶升高、中性粒細胞減少、AST升高、血鉀降低和血小板減少 癥。在雙盲治療中,7名服用本品患者、1名服用安慰劑患者死亡(不良事件為主要原因)。 依維莫司組死亡原因包括:急性腎功能衰竭、急性呼吸窘迫、心臟驟停、死亡原因不明、肝 功能衰竭、肺炎和膿毒癥各一例。安慰劑組一名患者因肺栓塞死亡。在交叉至本品開放組治 療后,又有3名患者死亡(1名胰島素瘤患者因低血糖和心臟驟停死亡;一名因MI伴CHF死亡; 一位猝死)。治療中導致永久退出試驗的不良事件發生率在本品和安慰劑治療組分別為20%和 6%。需要推遲給藥或減少劑量的患者在依維莫司組為61%,而安慰劑組為29%。依維莫司組 有6名患者出現3到4級腎功能衰竭,而安慰劑組有3名。血栓事件包括依維莫司組有5名患者、 安慰劑組有1名患者出現肺栓塞,依維莫司組有3名患者、安慰劑組有2名患者出現血栓形成。
表4比較了治療中本品10mg每日一次組和安慰劑組中發生率≥10%的不良反應。
表5總結了關鍵的實驗室異常。
尚缺乏中國胰腺神經內分泌瘤患者接受本品治療的安全性數據。
結節性硬化癥相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤患者的臨床研宄經驗
以下資料基于在117名結節性硬化癥相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤患者中進行的隨機 (2:1)、雙盲、安慰劑對照的研宄(研宄1)。患者的中位年齡為9.5歲(范圍0.8-26歲),93% 為高加索人,57%為男性。盲態研宄治療的中位持續時間在本品治療組患者為52周(范圍 24-89周),在安慰劑治療組患者為47周(范圍14-88周)。
本品治療組中最常見(發生率多30%)的不良反應為口腔炎和上呼吸道感染。最常見(發 生率多2%)的3到4級不良反應為口腔炎、發熱、肺炎、腸胃炎、攻擊行為、煩躁和閉經。最 常見(發生率多50%)的主要實驗室檢查異常為高膽固醇血癥和部分凝血活酶時間延長。最常 見(發生率多3%)的3到4級實驗室檢查異常為肺炎。
未見導致永久性終止治療的不良反應。本品治療組患者中有55%的患者因不良事件而調整 給藥(中斷治療或減量)。導致本品給藥調整的最常見不良反應為口腔炎。
表6總結了本品治療組患者中發生率彡10%且發生率高于安慰劑治療患者的不良反應。實 驗室檢查異常單獨列于表7。
接受本品治療的10-55歲女性患者中有17% (3/18)發生閉經,安慰劑組女性患者中沒有 發生。在這些接受本品治療的女性患者中,報告發生了以下月經異常:痛經(6%)、月經過 多(6%)、子宮出血(6%)和月經不調(6%)。
使用本品治療的患者中發生的其它不良反應包括:惡心(8%)、四肢疼痛(8%)、失眠 (6%)、肺炎(6%)、鼻衄(5%)、過敏(3%)和肺炎(1%)。
表7:研究1中接受本品治療的結節性硬化癥相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤患者中報告
在另一項非隨機、開放性、為期34.2個月的包括28名患者的研宄(研宄2)中,長期隨訪 (范圍4.7-47.1個月)發現了以下的其它顯著不良反應和主要實驗室檢查異常:蜂窩織炎 (29% )、高血糖(25%)和肌酐升高(14% )。
尚缺乏中國結節性硬化癥相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤患者接受本品治療的安全性數據。

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【飛尼妥禁忌】

對本品有效成分、其它雷帕霉素衍生物或本品中任一輔料過敏者禁用。在使用依維莫司 和其它雷帕霉素衍生物患者中已觀察到的過敏反應表現包括但不限于:過敏、呼吸困難、潮 紅、胸痛或血管性水腫(例如,伴或不伴呼吸功能不全的氣道或舌腫脹)。

【飛尼妥注意事項】

非感染性肺炎
非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物(包括本品)的類效應。在臨床試驗中,本品治療患者 中有19%的患者報告非感染性肺炎。常見藥物毒性反應標準(CTC) 3級和4級的非感染性肺 炎發生率分別為4.0%和0.2% (參見[不良反應])。曾觀察到個例死亡。
有非特異性呼吸系統體征和癥狀(如缺氧、胸腔積液、咳嗽或呼吸困難)的患者并經相 應檢查排除了感染、腫瘤和其它原因,應考慮非感染性肺炎的診斷。告知患者要迅速報告任 何新出現的或加重的呼吸道癥狀。
放射學改變提示有非感染性肺炎但患者僅有極少(或沒有)癥狀時,可繼續本品治療無 需調整劑量。影像學檢查似乎過高估計了臨床肺炎的發生率。
如果為中度癥狀,考慮中斷治療直至癥狀改善。可考慮使用皮質類固醇。可以按之前所 用劑量的大約一半重新開始本品治療(參見[用法用量])。
對于4級非感染性肺炎病例,停止本品治療。可考慮使用皮質類固醇直至臨床癥狀緩解。 對于3級非感染性肺炎,應中斷本品治療直至緩解至<1級。根據個體患者的臨床狀況,可以 按之前所用劑量的大約一半重新開始本品治療(參見[用法用量])。如果再次發生3級事件, 應考慮終止本品治療。即使在減量的情況下亦有發生肺炎的報告。
1、感染:本品具有免疫抑制性,因此患者易于感染細菌、真菌、病毒或原蟲,包括機會致病菌導 致的感染(參見[不良反應])。曾在使用本品治療的患者中報告過局部感染和全身性的感 染(包括肺炎、分枝桿菌感染)、其它細菌感染和侵入性真菌感染(如曲霉菌病或念珠菌 病)、病毒感染(包括乙型肝炎病毒再激活)。少數為重度(例如導致膿毒癥,呼吸衰竭或 肝衰竭)或致命性感染。
醫師和患者應該知道使用本品治療會增加感染的風險。在開始本品治療前應徹底治療已 經存在的侵入性真菌感染。服用本品時應警惕感染的癥狀和體征;如果診斷為感染,應迅速 開始相應的治療并考慮中斷或停止本品的治療。如果診斷為侵入性全身真菌感染,應立即停 止本品治療并進行相應的抗真菌治療。
2、口腔潰瘍:在服用本品治療患者中曾發生口腔潰瘍、口腔炎和口腔粘膜炎。在臨床試驗中,發生率 大約為44%-86%。4%-9%的患者報告了 3級或4級口腔炎(參見[不良反應])。對于此類 病例,建議使用局部治療,但含酒精、過氧化物、碘或百里香的漱口液會加重病情,應避免 使用。除非診斷為真菌感染,否則不應使用抗真菌藥(參見[藥物相互作用])。
3、腎功能衰竭事件:在本品治療的患者中觀察到腎衰病例(包括急性腎衰),有些可導致死亡。對于存在可 能會進一步損害腎功能的其它風險因素的患者,尤其應監測腎功能(參見“實驗室檢查和監 測”)。
實驗室檢查和監測
4、腎功能:本品治療患者中已有血肌酐增加和蛋白尿的報告(參見[不良反應])。建議在開始本 品治療前監測腎功能,包括檢測血尿素氮(BUN)、尿蛋白和血肌酐,并定期復查。
5、血糖:本品治療患者中已有高血糖癥的報告(參見[不良反應])。建議在開始本品治療前以 及治療后定期檢查空腹血糖。如果本品與可能會引起高血糖的其它藥物聯合使用,建議進行 更頻繁的檢查。如果可能,應該在患者開始本品治療前獲得理想的血糖控制。
6、血脂:本品治療患者中曾有血脂異常(包括高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥)的報告。建議在 開始本品治療之前檢查血膽固醇和甘油三酯,之后定期檢查,并建議采用適當的醫學治療進 行處理。
7、血液學參數:本品治療患者中有血紅蛋白、淋巴細胞、中性粒細胞和血小板減少的報告(參見[不良 反應])。建議在開始本品治療前檢查全血細胞計數,并定期復查。
8、藥物相互作用:強效CYP3A4抑制劑能顯著增加依維莫司暴露量,應避免合并使用(參見[用法用量]和[藥物相互作用])。
當合用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑時,建議減少本品劑量(參見[用法用量]和[藥物相互作用])。
與強效CYP3A4誘導劑合用時,建議增加本品劑量(參見[用法用量]和[藥物相互作用])。
9、肝功能受損:在一項由肝功能受損以及肝功能正常受試者參加的研宄中評估了共34名受試者單次口服 本品的安全性、耐受性和藥代動力學,發現輕度(Child-Pugh A級)、中度(Child-Pugh B級) 和重度(Child-Pugh C級)肝功能受損患者的依維莫司暴露量均增加(參見[藥代動力學])。對于重度肝功能受損(Child-Pugh C級)的晚期腎細胞癌和晚期胰腺神經內分泌瘤患者,如果預期利益超過風險,可以減量使用本品。對于輕度(Child-Pugh A級)或中度(Child-PughB級)肝功能受損患者,建議降低劑量(參見[用法用量]和[藥代動力學])。對于輕度或中度肝功能受損的室管膜下巨細胞星形細胞瘤患者,應基于治療藥物監測來 調整本品的劑量。對于重度肝功能受損的室管膜下巨細胞星形細胞瘤患者,本品的起始劑 量需降低大約50%,并基于治療藥物監測來調整后續給藥(參見[用法用量]“治療藥物監 測”和“劑量調整”)。
10、接種疫苗:在本品治療期間應避免接種活疫苗,避免與接種過活疫苗的人密切接觸。活疫苗舉例:鼻內流感、麻瘆、腮腺炎、風瘆、口服脊髓灰質炎、卡介苗、黃熱病、水痘和TY21a傷寒疫苗。
對于無需立即治療的室管膜下巨細胞星形細胞瘤兒童患者,在開始治療之前應根據相應 的計劃免疫指南完成建議的兒童期活疫苗序列的接種。適當情況下可以采用疫苗快速接種方案。
11、胚胎-胎兒毒性:參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]。

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【飛尼妥孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠用藥:在孕婦中尚沒有進行充分和良好對照的本品研宄。但根據其作用機制,孕婦應用本品可 能引起胎兒損害。在低于人體暴露量的動物母體暴露水平,依維莫司可引起胚胎-胎仔毒性。 如果妊娠期間應用該藥或在用藥期間懷孕,應告知患者該藥對胎兒的潛在危害。應建議育齡 期女性在服用本品期間采取有效的避孕措施,直至治療結束后8周。
哺乳:目前未知依維莫司是否被分泌至人乳中。進入大鼠乳汁的依維莫司和/或其代謝產物的濃 度比母體血清中高3.5倍。因許多藥物均分泌至人乳汁中,依維莫司有導致乳兒發生嚴重不良 反應的可能性,因此應根據藥物對母親的重要性決定是否停止哺乳或停止藥物治療。
生育能力:尚不知依維莫司對男性和女性的生育能力的潛在影響。但是曾觀察到閉經(包括繼發性 閉經)病例。
基于非臨床研宄發現,使用本品治療可能導致雄性生育能力降低(參見[藥理毒理])。

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【飛尼妥兒童用藥】

對于晚期腎細胞癌和晚期胰腺神經內分泌瘤,本品暫無兒童用藥數據。
本品建議用于需要治療干預但無法通過根治性手術切除的多1歲的結節性硬化癥相關的室 管膜下巨細胞星形細胞瘤兒童患者。需要在有經驗的專科醫生指導下使用。
在二項臨床研宄中觀察到的持久的客觀緩解(通過室管膜下巨細胞星形細胞瘤腫瘤體積 的縮小來判斷)證明了本品治療結節性硬化癥相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤兒童患者的 有效性(參見[臨床試驗])。尚未證明室管膜下巨細胞星形細胞瘤兒童患者能否獲得疾病 相關癥狀改善和總生存期延長。本品對生長和青春期發育的長期作用尚不清楚。
研宄1是一項在兒童和成人患者中進行的隨機、雙盲、多中心研宄,以對比本品(n=78) 與安慰劑(n=39)。患者的中位年齡為9.5歲(范圍0.8-26歲)。在隨機時,共有20名患者 為<3歲,54名患者為3至<12歲,27名患者為12至<18歲,16名患者為≥18歲。除了<3歲 年齡組的嚴重不良事件一一感染的人均發生率更高以外,所有年齡組的其它藥物不良反應的 整體性質、類型和發生頻率相似。在<3歲年齡組中,13名采用本品治療患者中共有6名 (46%)發生至少一次因感染導致的嚴重不良事件,而7名安慰劑治療患者中有2名 (29%)。任何年齡組中均未見因感染而終止本品的治療(參見[不良反應])。亞組分析 顯示,在接受本品治療的所有兒童年齡亞組中,室管膜下巨細胞星形細胞瘤體積縮小。
研宄2是一項在≥3歲患者中進行的開放、單組、單中心的研宄(N=28);患者的中位 年齡為11歲(范圍3-34歲)。共有16名患者為3至<12歲,6名患者為12至<18歲,6名患者為多18歲。不良反應的發生頻率在各年齡組之間基本相似(參見[不良反應])。亞組分 析顯示,在接受本品治療的所有兒童年齡亞組中,室管膜下巨細胞星形細胞瘤體積縮小。
根據體表面積標準化后的依維莫司清除率,對比結果為室管膜下巨細胞星形細胞瘤兒科 患者高于成人患者(參見[藥代動力學])。無論是室管膜下巨細胞星形細胞瘤成人或兒科 患者,都要求按推薦的起始劑量給藥,并且之后進行治療藥物監測以達到和維持谷濃度在 5-15ng/ml (參見[用法用量]“推薦劑量”和“治療藥物監測”)。

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【飛尼妥老年用藥】

在其它兩項隨機研究(晚期腎細胞癌和晚期胰腺神經內分泌瘤)中發現,老年患者與相 對年輕患者之間的療效總體上并無差異。在晚期腎細胞癌隨機研宄中,本品治療患者41%為≥65歲,其中7%為≥75歲。在晚期胰腺神經內分泌瘤隨機研宄中,本品治療患者30%為≥65歲,其中7%為≥75歲。
其它臨床試驗中也未見老年患者與相對年輕患者之間存在療效差異,但不能排除某些老 年個體有較高的敏感性(參見[藥代動力學])。
在老年患者中不需進行劑量調整,但建議密切監測不良反應并適當地劑量調整(參見 [藥代動力學])。

【飛尼妥藥物相互作用】

依維莫司是CYP3A4底物,也是多種藥物外排泵PgP的底物和中效抑制劑。在體外,依維莫司是CYP3A4的競爭性抑制劑和CYP2D6的混合抑制劑。
可升高依維莫司血藥濃度的藥物
CYP3A4抑制劑和PgP抑制劑
在健康受試者中,與單獨使用本品相比較,本品與下列藥物合并使用時依維莫司的暴露量顯著增加:
酮康唑(強效CYP3A4抑制劑和PgP抑制劑),Cmax和AUC分別增加3.9倍和15.0倍。
紅霉素(中效CYP3A4抑制劑和PgP抑制劑),Cmax和AUC分別增加2.0倍和4.4倍。
維拉帕米(中效CYP3A4抑制劑和PgP抑制劑),Cmax和AUC分別增加2.3倍和 3.5 倍。
不應與CYP3A4強效抑制劑合并用藥(參見[用法用量]和[注意事項])。
本品應謹慎與中效CYP3A4和/或PgP抑制劑合用。如不能選擇治療,應降低本品劑量 (參見[用法用量]和[注意事項])。
可降低依維莫司血藥濃度的藥物
CYP3A4誘導劑
在健康受試者中,與單獨使用依維莫司相比較,本品與利福平(CYP3A4強效誘導劑)合 并使用時,依維莫司AUC和Cmx分別降低63%和58%。本品與CYP3A4或PgP強效誘導劑 合并使用時,如不能選擇治療,應考慮增加本品劑量。圣約翰草會不預期地降低依維莫司暴露量,應避免使用(參見[用法用量])。
可被依維莫司改變血藥濃度的藥物
健康受試者研宄顯示,在本品與羧甲基戊二酸單酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑阿 托伐他汀(CYP3A4底物)、普伐他汀(非CYP3A4底物)之間沒有具臨床意義的藥代動力 學相互作用,群體藥代動力學分析也沒有檢測到辛伐他汀(CYP3A4底物)影響本品清除率的情況。
在健康受試者中進行的研宄結果顯示:同時口服咪達唑侖(敏感的CYP3A4底物)和依 維莫司導致咪達唑侖Cmx上升25%,咪達唑侖AUC0-inf上升30%。
依維莫司與長效奧曲肽合用時,奧曲肽Cmin上升約50%。這個升高對晚期神經內分泌 瘤患者使用依維莫司的療效反應沒有臨床顯著的影響。

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【飛尼妥藥物過量】

在動物實驗中,依維莫司發生急性毒性的可能性低。在單次口服2000mg/kg劑量水平的 小鼠和大鼠中均沒有觀察到致死性或嚴重毒性(有限試驗)。
報告的人體藥物過量經驗非常有限。單次用藥劑量曾高達70mg,其急性耐受性可接受。 在70mg劑量水平所觀察到的急性毒性特點與10mg劑量水平一致。
在藥物過量情況下,均應使用全身支持療法。

【飛尼妥臨床試驗】

晚期腎細胞癌
國外臨床研宄結果:一項國際多中心、隨機、雙盲試驗,在既往使用舒尼替尼、索拉非尼或序貫使用這二種 藥物治療并出現疾病進展的轉移性腎細胞癌患者中,比較本品10mg每日一次加最佳支持治療 和安慰劑加最佳支持治療。也允許既往使用貝伐單抗、白細胞介素2或a干擾素治療。按照 預后評分和既往抗腫瘤治療進行隨機分層。
按照實體瘤療效評價標準(RECIST 1.0版),由盲態、獨立中心放射學審核評估無進展 生存期(PFS)。在放射學檢查記錄到疾病進展后,研宄者可進行患者揭盲:隨機到安慰劑的 患者可開放性使用本品10mg每日一次治療。
總計416名患者按照2:1比例,隨機使用本品(n=277)或安慰劑(n=139)。二個治療組 之間人口統計學平衡良好(中位年齡61歲;77%為男性;88%為高加索人;74%既往使用舒 尼替尼或索拉非尼,26%序貫使用這二種藥物)。
使用本品組的PFS優于安慰劑組(參見表8和圖1)。在預后評分和既往使用索拉非尼和 /或舒尼替尼的分層之間,治療效果相似。最終總生存期(OS)結果得出的風險比為0.90 (95%CI: 0.71-1.14),兩個治療組之間未見統計學顯著差異。這是由于根據方案因疾病進 展而從安慰劑組轉至開放的本品組的患者占79.9% (111/139),這可能影響了 OS獲益的評估。
表8:中心放射學評估的有效性結果
中國臨床研究結果:本品在中國進行的一項多中心、開放性、無對照的臨床試驗中,入選64名曾應用血管內 皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(VEGFR-TKI)治療(舒尼替尼、索拉非尼或兩者都使用 過)后進展的轉移性腎細胞癌患者,受試者中位年齡51.5歲(范圍為19歲至75歲)。在本 次研宄中每日一次應用本品10mg。允許之前使用過貝伐單抗和a干擾素的患者入選。總體緩 解率和疾病控制率分別為4.7%和65.6%。中位無進展生存期為6.93個月,12個月的總生存 率為55.6%。
局部晚期或轉移性胰腺神經內分泌瘤,在局部晚期或發生轉移的進展期胰腺神經內分泌瘤且之前12個月內疾病進展的患者中進 行了一項隨機、雙盲、多中心試驗,比較本品加最佳支持療法(BSC)與安慰劑加最佳支持 療法。按照既往細胞毒性化療(是/否)及WHO體力狀態(0對比1和2)對患者進行分層。允 許生長抑素類似物作為最佳支持療法的一部分。試驗的主要終點是按實體瘤療效評價標準 (RECIST 1.0版)評價的無進展生存(PFS)。在放射學檢查記錄到疾病進展后,研宄者可揭 盲受試者;那些隨機至安慰劑組的患者隨后可開放性使用本品。其它終點包括安全性、客觀 有效率(ORR (完全緩解(CR)或部分緩解(PR))、療效持續時間和總體生存。
患者按照1:1隨機服用依維莫司10mg/日(n=207)或安慰劑(n=203)。人口統計學特征 平衡良好(中位年齡58歲,55%為男性,79%為高加索人)。73% (148/203)患者從安慰劑 組交叉至開放服用本品治療。
該試驗證明PFS改善具有顯著性統計學意義(中位數11.0個月對比4.6個月),在研宄者判 定的PFS方面,風險可降低65% (HR0.35; 95%CI: 0.27-0.45; p<0.001)(參見表9和圖2)。所有患者亞組均觀察到PFS改善,無論之前是否使用生長抑素類似物。研宄者放射學評估PFS 結果、中心放射學評估PFS結果以及裁定的放射學評估PFS結果參見表9。
表9:無進展生存結果
圖2:研宄者確定的無進展生存Kaplan-Meier曲線
研究者確定的依維莫司組緩解率低(4.8%),且無完全緩解。總體生存結果尚未完成,在OS方面無具有統計學顯著性意義的治療相關性差異(HR=1.05 (95% CI: 0.71-1.55))。
結節性硬化癥相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤
研究1是一項隨機(2:1 )、雙盲、安慰劑對照的本品研究,在117名結節性硬化癥相 關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤兒童和成人患者中進行。入選研宄的患者需要有至少一個 最長直徑≥1.0cm (采用MRI,基于當地放射學評估)的室管膜下巨細胞星形細胞瘤病灶, 并達到以下一條或多條標準:系列放射學證據表明室管膜下巨細胞星形細胞瘤生長,出現 最長直徑≥1.0cm的新室管膜下巨細胞星形細胞瘤病灶,或新出現或惡化的腦積水。隨機分 配到治療組的患者接受本品,起始劑量為每日4.5mg/m2,之后根據患者的耐受性,按需調整 劑量,使依維莫司谷濃度達到和維持在5-15ng/ml。持續進行本品/匹配的安慰劑治療,直至 疾病進展或出現不可耐受的毒性。在基線以及第12、24和48周進行MRI掃描以查看疾病進展 情況,之后每年進行一次。
主要療效終點是室管膜下巨細胞星形細胞瘤緩解率,基于獨立的中心放射學評估。 室管膜下巨細胞星形細胞瘤緩解的定義是體積總和與基線相比縮小≥50%,室管膜下巨 細胞星形細胞瘤非靶病灶無明確的惡化,≥1.0cm的新病灶,以及新出現或惡化的腦積水。 室管膜下巨細胞星形細胞瘤緩解率的分析僅限于盲態治療期,即最后一名患者完成隨機的6個月后結束。室管膜下巨細胞星形細胞瘤緩解率的分析根據在隨機是否使用酶誘導性抗癲 癇藥(EIAED)(是/否)進行分層。
在入組的117名患者中,78名接受本品,39名接受安慰劑。患者的中位年齡為9.5歲 (范圍0.8-26歲;在入組時69%為3至<18歲,17%為<3歲),57%為男性,93%為高加索 人。在基線時,18%的患者接受EIAED。根據基線時的中心放射學評估,98%的患者存在 至少一處最長直徑≥1.0cm的室管膜下巨細胞星形細胞瘤病灶,79%存在雙側室管膜下巨細 胞星形細胞瘤病灶,43%存在彡2處室管膜下巨細胞星形細胞瘤靶病灶,26%的病灶伸入腦 室下層,9%存在證據表明病灶生長越過了鄰近腦室的室管膜下組織,7%存在腦積水的放射 學證據。基線時,本品組和安慰劑組的所有室管膜下巨細胞星形細胞瘤靶病灶的體積總和 中位數分別為 1.63cm3 (范圍0.18~25.15cmm3)和 1.30cm3 (范圍0.32~9.75cmm3)。8名(7%)患 者曾進行過室管膜下巨細胞星形細胞瘤相關的手術。中位隨訪期為8.4個月(范圍4.6-17.2個 月)。
在選用本品治療患者中,室管膜下巨細胞星形細胞瘤緩解率更高并且差異具有統計學 意義。在本品組中,27名(35%)患者獲得室管膜下巨細胞星形細胞瘤緩解,而安慰劑組中 未見緩解。結果見表10。在最終分析時,所有室管膜下巨細胞星形細胞瘤緩解正在進行中, 緩解的中位持續時間為5.3個月(范圍2.1-8.4個月)。在研宄1過程中,任一治療組中都沒有 患者需要手術干預治療。
表10:室管膜下巨細胞星形細胞瘤的緩解
在中位隨訪期8.4個月中發現,39名隨機接受安慰劑的患者中有6名(15.4%)出現室管膜 下巨細胞星形細胞瘤的進展,而78名隨機接受本品的患者中沒有發生室管膜下巨細胞星形 細胞瘤進展。
研究2是一項開放、單臂試驗,評價了本品治療結節性硬化癥相關的室管膜下巨細胞星形 細胞瘤患者的安全性和有效性。參加試驗者需要有室管膜下巨細胞星形細胞瘤增長的一系列 放射學證據。由獨立中心放射學審核,于6個月核心治療階段結束時評價室管膜下巨細胞星形 細胞瘤體積改變。總計28名患者使用本品治療:中位年齡為11歲(范圍3-34歲)、61%為男性、 86%為高加索人。4名患者的病灶曾進行手術切除,隨后在本品治療前出現再生長。核心治療階段后,患者可繼續使用本品作為延長治療階段的一部分,室管膜下巨細胞星形細胞瘤體積 每6個月評價一次。治療中位時間是34.2個月(范圍4.7-47.1個月)。
在6個月時,28名患者中有9名(32%,95%CI: 16%-52%)最大室管膜下巨細胞星形細胞 瘤病灶腫瘤體積縮小≥50%。這9名患者的緩解持續時間中位數為11.8個月(范圍3.2-39.1個 月)。至截止日期,9名患者中仍然有7名腫瘤體積縮小≥50%。在既往手術的4名患者中,3名患者最大室管膜下巨細胞星形細胞瘤病灶腫瘤體積縮小≥50%。這3名患者中有1名在6個月緩解。沒有患者出現新的病灶。
目前尚未在中國胰腺神經內分泌瘤和結節性硬化癥相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤患 者中開展臨床研究。

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【飛尼妥藥理毒理】

1、藥理毒理
一般毒性:在小鼠、大鼠、小型豬、猴和家兔中對依維莫司的非臨床安全性進行了評價。 主要的靶器官及毒性表現為:部分動物種屬中的雄性和雌性生殖系統出現睪丸輸精管退化、 附睪的精子含量下降和子宮萎縮;大鼠和小鼠的肺泡巨噬細胞數增加;猴和小型豬的胰腺分 泌細胞脫顆粒和空泡化,猴胰島細胞的退化;大鼠眼睛晶狀體前縫混濁。大鼠中觀察到小管 上皮細胞中的年齡相關性脂褐素沉積增加,腎積水增多的輕微腎臟改變,小鼠中觀察到損傷 加重的輕微腎臟改變。
使用依維莫司出現了自發生理疾病的加重,如大鼠慢性心肌炎、猴血漿和心臟柯薩齊病 毒感染、小型豬胃腸道球蟲感染、小鼠和猴的皮膚病變,這些反應通常可在全身暴露水平處 于治療暴露量范圍內或超出治療暴露量范圍時出現。僅在大鼠中因為高組織分布,在低于治 療學暴露量時即可發生。
幼鼠毒性試驗結果顯示,在劑量低至0.15mg/kg/日時,可觀察到發育標志劑量相關的延遲, 包括開眼延遲、發育緩慢、學習和記憶階段潛伏時間延長。
遺傳毒性:體外試驗(Ames試驗、小鼠淋巴細胞瘤L5178Y突變試驗、中國倉鼠細胞染 色體畸變試驗)和體內試驗(小鼠骨髓微核試驗)結果均未顯示依維莫司具有遺傳毒性。
生殖毒性:雄性大鼠生育力試驗結果顯示,在0.5mg/kg及以上劑量時睪丸形態受到影響。 在5mg/kg劑量時(該劑量的暴露量在治療暴露量范圍內)精子活動、精子數目和血漿睪酮水 平、生育力降低,以上不良影響可恢復。雌性大鼠生育力不受影響,但依維莫司可通過胎盤 并產生胚胎毒性。依維莫司在全身暴露量低于治療水平時可造成大鼠胚胎毒性/胎仔毒性,表 現為動物死亡和胎鼠體重下降,在0.3和0.9mg/kg時觀察到骨骼改變和畸形(如胸骨裂)的 發生率增加。家兔中增加的晚期再吸收提示依維莫司對家兔具有胚胎毒性。
致癌性:小鼠和大鼠給予依維莫司長達2年,劑量分別相當于臨床估算暴露量的3.9倍和 0.2倍時,均沒有顯示任何潛在致癌性。
2、藥理作用
依維莫司為mTOR的選擇性抑制劑。mTOR是一種關鍵絲氨酸-蘇氨酸激酶,在一些人體 腫瘤中活性上調。依維莫司可與胞內蛋白FKBP12結合形成抑制性的復合體mTORC1,該復 合體可抑制mTOR的活性。mTOR信號通路的抑制可導致轉錄調節因子S6核糖體蛋白激酶 (S6K1)和真核生物延伸因子4E-結合蛋白(4E-BP)的活性降低,從而干擾細胞周期、血 管新生、糖酵解等相關蛋白的翻譯和合成。依維莫司可使血管內皮生長因子(VEGF)的表 達減少。依維莫司是腫瘤細胞、內皮細胞、成纖維細胞、血管平滑肌細胞生長和增殖的強效 抑制劑,并可在體內外抑制實體瘤的糖酵解。

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【飛尼妥藥代動力學】

1、吸收
晚期實體瘤患者中,口服本品5mg至70mg后1-2小時達到濃度峰值。單次給藥后, 5mg和10mg之間的Cmax與劑量呈比例。劑量為20mg及更高時,Cmax增加小于劑量升高比例, 但AUC在5mg-70mg范圍內與劑量呈比例。每日一次給藥后,于兩周內達到穩態。
結節性硬化癥相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤患者中的劑量比例:在結節性硬化癥相 關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤患者中,1.35mg/m2至14.4mg/m2劑量范圍內,依維莫司Cmin 大致與劑量成正比。
食物效應:在健康受試者中,高脂餐降低本品10mg片劑全身暴露量(AUC)的22°%,降低Cmax 54°%。低脂餐降低AUC 32°%,降低Cmax 42°%。但食物對吸收后階段的藥時曲線無明顯影響。
2、分布
依維莫司的血液-血漿濃度比(在5-5000ng/ml范圍內呈濃度依賴性)為17%-73%。在給 予本品10mg/日一次的癌癥患者中,檢測的依維莫司血漿濃度約為全血濃度的20%。健康受 試者和中度肝功能受損患者的血漿蛋白結合率均為約74%。
3、代謝
依維莫司是CYP3A4和PgP底物。口服給藥后,人體血循環中的主要成分是依維莫司。
在人血中已檢測到依維莫司的6個主要代謝產物,包括3個單羥基化代謝產物、2個水解開環 產物和1個依維莫司磷脂酰膽堿共軛化合物。在用于毒理研宄的動物種類中也發現了這些代 謝產物,并顯示代謝產物活性比依維莫司活性約低100倍。
在體外試驗中,依維莫司競爭性抑制CYP3A4的代謝活性,是CYP2D6底物右美沙芬的 混合性抑制劑。10mg/日一次口服給藥后,平均穩態Cmx低于體外抑制Ki值12倍以上。因此, 依維莫司不太可能影響CYP3A4和CYP2D6底物的代謝。
4、排泄
尚沒有在癌癥患者中進行專門的排泄研宄。接受環孢菌素治療的移植患者單次口服3mg 放射標記的依維莫司后,80%的放射活性物經糞便排出,5%經尿排泄。在尿和糞便中均沒有 檢測出母體藥物。依維莫司平均消除半衰期約為30小時。
5、穩態藥代動力學
晚期實體瘤患者每日或每周應用依維莫司之后,在每日5至10mg給藥范圍內、每周5至 70mg給藥范圍內,穩態AUC0-τ與劑量呈比例。在每日給藥方案中于兩周內達到穩態。在每日 和每周給藥方案中,5mg至10mg劑量范圍之間,Cmax與劑量呈比例。在20mg/周及更高劑量 水平時,Cmax增加低于劑量比例。在給藥后1-2小時達到Wx。每日給藥達到穩態時,AUC0-τ與給藥前谷濃度之間有顯著的相關性。依維莫司的平均消除半衰期大約是30小時。
6、腎功能受損患者
給予[14C]標記的依維莫司3mg后,約有5%的總放射活性物經尿排泄。在170名晚期癌癥 患者群體藥代動力學分析中,肌酐清除率(25-178ml/分鐘)沒有顯著影響依維莫司表觀清除 率(CL/F)(參見[用法用量])。
肝功能受損患者,在一項由肝功能受損以及肝功能正常受試者參加的研宄中評估了單次口服本品的安全性、 耐受性和藥代動力學,發現與正常受試者(n=13)相比,輕度(Child-Pugh A級,n=6)、中 度(Child-Pugh B級,n=9)和重度(Child-Pugh C級,n=6)肝功能受損患者的依維莫司暴露 量(即AUC)分別上升了 1.8、3.2和3.6倍。在另一項研究中發現,8名中度肝功能受損 (Child-Pugh B級)受試者其依維莫司平均AUC是8名肝功能正常受試者的2倍。
對于重度肝功能受損的晚期腎細胞癌患者,如果預期利益超過風險,可以減量使用本品。 對于輕度或中度肝功能受損患者,建議降低劑量(參見[用法用量])
對于輕度或中度肝功能受損的室管膜下巨細胞星形細胞瘤患者,應基于治療藥物監測來 調整本品的劑量。對于重度肝功能受損的室管膜下巨細胞星形細胞瘤患者,本品的起始劑量 需降低大約50%,后續的劑量調整應基于治療藥物監測(參見[用法用量]“治療藥物監測” 和“劑量調整”)。
7、年齡和性別的影響
癌癥患者群體藥代動力學評估顯示,表觀清除率與患者年齡或性別之間沒有明顯關系。
在室管膜下巨細胞星形細胞瘤患者中,按mg/m2劑量標準化后的幾何平均Cmm值在<10 歲和10至<18歲患者分別比成人患者(>18歲)低54%和40%,表明按體表面積標準化后的 依維莫司清除率的對比結果為兒童患者高于成人患者。
8、種族
根據交叉研宄對比,在應用相同劑量時日本患者(n=6)的平均暴露高于非日本患者。
根據群體藥代動力學分析,黑人患者口服清除率(CL/F)比白人平均高20%。
尚未確定日本或黑人患者中這些差異對依維莫司安全性和有效性的意義。
9、暴露量與效應關系
本品5或10mg每日一次給藥后,腫瘤組織中4E-BP1 (P4E-BP1)的磷酸化下降與血液 中依維莫司穩態平均Cmm之間中度相關。更多數據表明S6激酶的磷酸化抑制作用對依維莫 司抑制mTOR非常敏感。每日10mg劑量給藥后的所有Cmm值均顯示出完全抑制e正-4G磷酸 化。
10、中國人群藥代動力學數據
一項I期試驗研宄了中國實體瘤患者(n=24)接受依維莫司5mg/日和10mg/日給藥的藥 代動力學。依維莫司口服給藥后2-3小時左右達到血藥峰濃度。5mg/日和10mg/日給藥組的平 均藥物口服清除率(CL/F)分別為15.8L/小時和17.0L/小時。中國患者的藥物口服清除率與日 本腫瘤患者(5mg/日給藥組為18.9L/小時,10mg/日給藥組為19.1L/小時)和白種人腫瘤患者 (10mg/日給藥組為15.4L/小時)的口服清除率相當。中國實體瘤患者連續給予依維莫司后大 約在第8天達到穩態濃度。5mg/日和10mg/日給藥范圍內,依維莫司的藥代動力學大體呈線性 關系,穩態時的血藥峰濃度(Cmax)、血藥谷濃度(Cmin)和藥時曲線下面積(AUC0-24h)與 劑量呈比例增加。

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【飛尼妥貯藏】

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避免兒童誤取。

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【飛尼妥有效期】

36個月

【飛尼妥執行標準】

2.5mg:進口藥品注冊標準JX20120100
5mg、10mg:進口藥品注冊標準JX20120011

【飛尼妥批準文號】

進口藥品注冊證號:
2.5mg:H20140110
5mg:H20171145
10mg:H20150111

【飛尼妥生產企業】

企業名稱:Novartis Pharma Stein AG
生產地址:Schaffhauserstrasse,4332 Stein,Switzerland

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